AktによるMdm2機能制御メカニズムの解析

Akt分析Mdm2功能控制机制

• 批准号: 03J61507
• 负责人: 小川原 陽子
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-03J61507/
• 关键词: Akt; E2F1; Mdm2; p53; DNA損傷; 癌化

Aktは細胞の生存、増殖を促進することが知られている原癌遺伝子である。私は以前、Mdm2がAktの標的であり、Mdm2がp53をユビキチン化するためにはAktによるリン酸化が重要である事を新たに示した。本研究では、AktがMdm2を介してp53以外のターゲットを制御する可能性を検討した。p53欠失細胞株Saos2において活性型のAktを発現させると、DNA損傷薬剤エトポシドにより誘導されるアポトーシスが抑制された。DNA損傷の下流でアポトーシスを誘導するE2F1に対するRNAiを行うとアポトーシスが著しく抑制されたことから、AktはE2F1を制御することによりアポトーシスを抑制していることが示唆された。Mdm2はE2F1タンパク質の分解に関与する事が既に報告されていたため、Mdm2がE2F1に対するユビキチンリガーゼとして働き、AktはMdm2を介してE2F1を制御している可能性を検討した。そして、Mdm2はin vitroの再構成系でE2F1をユビキチン化し、AktにSer166とSer186をリン酸化されることによりその活性が顕著に上昇することを見いだした。また、Mdm2とAktはCOS-1細胞においてMdm2のSer166とSer186依存的に協調してE2F1のユビキチン化を促進した。さらに、Mdm2とAktはE2F1タンパク質を不安定化させること、およびMdm2に対するRNAiを行う事により内在性のE2F1タンパク質の量が増加することを見いだした。以上の結果から、Mdm2はE2F1に対するユビキチンリガーゼとして働きE2F1タンパク質の分解を促進している事、およびAktはMdm2をリン酸化することによりE2F1を制御していることが明らかになった。本研究で新たに示したメカニズムにより、Aktによる増殖、生存、癌化制御の理解へと近づけるものと考えている。

Akt promotes the survival and proliferation of cells and promotes the survival and proliferation of proto-cancer cells. privy before, Mdm2Akt's standard であり, Mdm2p53をユビキチン化するためにはAktによるリンacidificationがimportantである事を新たに Showした. This research is based on the possibility of controlling Akt Mdm2 and other than p53. The p53-deficient cell line Saos2 is active type, Akt is now in use, DNA damage caused by DNA damage is induced by DNA damage and inhibited by DNA damage. Induction of DNA damage and suppression of E2F1 RNAiされたことから、AktはE2F1をcontrol することによりアポトーシスを inhibit していることが时憆された. Mdm2はE2F1タンパク性の性与する事がにreportされていたため、Mdm2がE2F1に対するユビキチンリガーゼとして働き、AktはMdm2を解してE2F1をcontrolしているpossibilityを検 Discussionした.そして、Mdm2はin The reconstituted system of vitro is E2F1をユビキチン化し、AktにSer166とSe r186 をリン acidification されることによりそのActivity が顕出にRISE することを见いだした.また、Mdm2とAktはCOS-1 cells においてMdm2のSer166とSer186 dependent にcoordination してE2F1 のユビキチン化を Promotion した.さらに、Mdm2とAktはE2F1タンパク性を无码 させること、およびMdm2に対するRNAiを行う事により内性のE2F1タンパクqualityのquantityがincrease+することを见いだした. The result of the above is that the decomposition of Mdm2 E2F1 is promotedしている事、およびAktはMdm2をリン acidification することによりE2F1をcontrolしていることが明らかになった. This study is about new research on understanding of reproduction, survival, and cancer control, as well as Akt's new understanding of cancer control.