Sensibilization of therapy resistant tumor cells by heat shock and control of apoptosis genes

通过热休克和细胞凋亡基因控制对治疗耐药肿瘤细胞的敏化

• 批准号: 5334800
• 负责人: Professor Dr. Peter T. Daniel
• 金额: --
• 依托单位: Experimental and Clinical Research Center (ECRC)
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2000-12-31 至 2005-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5334800?language=en
• 关键词: Sensibilization; therapy; resistant; tumor; cells

Apoptose ist ein wesentlicher Wirkmechanismus des durch Zytostatika und Hitzeschock ausgelösten Zelltods. Die Analyse der hieran beteiligten Signalwege ist daher sowohl von zellbiologischem als auch klinischem Interesse, da z.B. durch die Kombination von Hitzeschock und Radiochemotherapie ein Ansprechen resistenter Tumore erzielt werden kann. Neuere zellbiologische Daten haben zur Charakterisierung eines weiteren Signalweges geführt, der durch das endoplasmatische Retikulum reguliert wird. ER-induzierte Apoptose wird möglicerweise über das proapoptotische Bcl-2 Homolog Bak reguliert und dann über die Aktivierung der Caspase-12 exekutiert. Hierbei handelt es sich um einen neuen Signalweg, der aber mit hoher Wahrscheinlichkeit für den Effekt des Hitzeschocks, möglicherweise auch von Zytostatika verantwortlich ist. Dieser Signalweg ist, wie erste Daten zeigen, auch an der Regulation des neuronalen Zelltodes bei M.Alzheimer und anderen chronisch-degenerativen Erkrankungen mit Expression pathologischer bzw. missgefalteter Proteine beteiligt. Folgende Fragestellungen sind Ziel des Antrages: 1) Funktionelle Untersuchung der Rolle des ER Zelltod-Signalweges bei Zytostatika- und Hitze-induziertem Zelltod mittels a) pharmakologischer Inhibitoren und b) biochemischer Analyse der ER-Stressantwort und Caspase-12 Aktivierung. 2) Dissektion des Signalweges mittels dominant negativer Mutanten der Signalproteine (DN-Caspase-12, -9) und modifiziertem Bak (veränderte Signalsequenzen für ER und mitochondriale Lokalisation, Mutanten). 3) Etablierung von geeigneten Methoden/Reagenzien zur Validierung der Rolle dieses Signalweges in Tumorproben von Patienten (Poly-/monoklonale Antikörper zum Proteinnachweis, Mutationsanalyse).

凋亡是一种通过Zytostatika和Hitzeschock产生的重要的能量机制。对生物化学中的信号传导机制的分析也是一个重要的基础。希氏针与放化疗联合治疗可使韦尔登复发。Neuere zellbiologische Daten haben zur Charakterisierung eines weiteren Signalweges geführt，der durch das endoplasmatische Retikulum reguliert wird. ER-诱导凋亡可调节Bcl-2同源蛋白的表达，并可激活Caspase-12。这里有一条新的信号线，但是由于希区柯克效应的更高的Wahrscheinlichkeit，Zytostatika也是如此。这一信号途径与第一个数据来源一样，也是阿尔茨海默氏病和慢性退行性痴呆的神经元细胞的调节，具有表达病理学意义。missgefalteter蛋白质beteiligt.片段化是一个复杂的过程：1）ER-应激蛋白和Caspase-12激活的药理学抑制和B）生化分析对ER-应激蛋白和Caspase-12激活的Zytostatika-和Hitze-诱导Zelltod的作用的功能研究。2)信号通路的研究主要涉及信号蛋白（DN-Caspase-12，-9）和修饰巴克（Veränderte Signalsequenzen für ER und Escherale Lokalisation，Mutanten）的显性负性突变。3)Etablierung von geeigneten Methoden/Reagenzien zur Validierung der Rolle dieses Signalweges in Tumorproben von Patienten（Poly-/monoklonale Antikörper zum Proteinnachweis，Mutationsanalyze）。