Development of a method for the asymmetric construction of substituted citric acid structures and synthesis of natural products as leading compounds for drug discovery

开发取代柠檬酸结构的不对称构建方法以及合成天然产物作为药物发现的主要化合物

基本信息

批准号：
15390008
负责人：
HATAKEYAMA Susumi
金额：
$ 9.79万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

Alkylcitrate family of natural products such as viridiofungin and trachyspic acid have attracted so much attention due to their potent inhibitory activities against biologically important enzymes (e.g. serine-palmitoyl transferase, phospholipase A2, heparanase, squalene synthase) as well as synthetically intriguing structures. However, a general method for the construction of highly functionalized citric acid structures containing a quaternary center has not been developed yet. In this research, we focused on developing a general and efficient method for the asymmetric synthesis of such citric acid structures, and aimed to achieve total syntheses of alkylcitrate family of natural products.In the former research, we developed a highly efficient asymmetric Baylis-Hillman reaction using dried β-isocupreidine (β-ICD). In addition, we succeeded in synthesizing two enantio-complementary catalysts to β-ICD starting from quinine. We found that β-ICD-catalyzed Baylis-Hillman reaction of γ-(p-methoxybenzyl)oxy-α-ketobutanoate proceeded with high enantioselectivity in good yield. We also examined asymmetric Mukaiyama aldol reaction of γ-(p-methoxybenzyl)oxy-α-ketobutanoate with the ketne silyl ether drived from S-tert-butyl pent-4-enethioate using several BOX-Cu catalysts but the encouraging results were not obtained.In the latter research, we achieved the first total synthesis of (+)-trachyspic acid as well as (±)-trachyspic acid based on Nozaki-Hiyama-Kishi reaction, therby determining its absolute structure. Furthermore, we accomplished the first total synthesis of (-)-virifiofungin A employing olefin cross metathesis as a key step.

天然产物的烷基胆酸家族，例如毒素硫纤维和气管酸，由于其潜在的抑制活性对生物学上重要的酶（例如丝氨酸 - 甲米酰转移，磷脂酶A2，肝素酶，乙酰烯酶，鳞状合成酶）以及合成的结构，引起了人们的关注。然而，尚未开发一种构建高度功能化柠檬酸结构的通用方法。在这项研究中，我们着重于开发一种通用和有效的方法，用于对这种柠檬酸结构的不对称合成，旨在实现天然产物的烷基cit酸家族的总合成。此外，我们成功地将两个从奎宁开始的β-ICD合成了β-ICD。我们发现，γ-催化的γ-（p-甲氧基苯甲酰基）Oxy-α-酮丁烷的Baylis-Hillman反应以良好的产率进行了高的对映选择性。我们还检查了γ-（p-甲氧基苯基）氧氧气的不对称mukaiyama aldol反应，氧气-α-酮丁烷酸盐，并从S-TERT-butyl pent-4-甲基乙二醇中驱动的ketne silyl醚驱动，但使用了几种盒子催化剂，但以后的研究均未获得+在+In trach y-In+trains+In trach+（我们第一次实现）（我们达到了+） - 在+In trach y-In均达到（我们达到了+）。基于Nozaki-Hiyama-kishi反应，AS（±） - 培育酸，确定其绝对结构。此外，我们完成了（ - ） - virifiofungin a采用烯烃交叉分解作为关键步骤的第一个总合成。

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

β-isocupreidine-hexafluoroisopropyl acrylate method for asymmetric Baylis-Hillman reactions

DOI：
10.1016/j.tet.2005.09.072
发表时间：
2006-01-09
期刊：
TETRAHEDRON
影响因子：
2.1
作者：
Nakano, A;Kawahara, S;Hatakeyama, S
通讯作者：
Hatakeyama, S

Synthesis of a pseudoenantiomer of β-isocupreidine(β-ICD), a chiral amine catalyst for asymmetric Baylis-Hillman reactions

β-异铜啶 (β-ICD) 假对映体的合成，一种用于不对称 Baylis-Hillman 反应的手性胺催化剂

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Heterocycles 66・1
影响因子：
0
作者：
中野綾子;Ayako Nakano;中野綾子;諸熊賢治;中野綾子;中野綾子
通讯作者：
中野綾子

Total Synthesis of (±)-Trachyspic Acid and Determination of the Relative Configuration

(±)-粗锥酸的全合成及相对构型的测定

DOI：
发表时间：
2003
期刊：
Organic letters 5・6
影响因子：
0
作者：
中野綾子;Ayako Nakano;中野綾子;諸熊賢治;中野綾子;中野綾子;Kenji Morokuma;Ayako Nakano;Ayako Nakano;中野綾子;中野綾子;諸熊賢治;畑山範;Susumi Hatakeyama;畑山範;平井加奈子
通讯作者：
平井加奈子

Total synthesis of viridiofungin A