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Development of a method for the asymmetric construction of substituted citric acid structures and synthesis of natural products as leading compounds for drug discovery

开发取代柠檬酸结构的不对称构建方法以及合成天然产物作为药物发现的主要化合物

基本信息

批准号：
15390008
负责人：
HATAKEYAMA Susumi
金额：
$ 9.79万
依托单位：
Nagasaki University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

Alkylcitrate family of natural products such as viridiofungin and trachyspic acid have attracted so much attention due to their potent inhibitory activities against biologically important enzymes (e.g. serine-palmitoyl transferase, phospholipase A2, heparanase, squalene synthase) as well as synthetically intriguing structures. However, a general method for the construction of highly functionalized citric acid structures containing a quaternary center has not been developed yet. In this research, we focused on developing a general and efficient method for the asymmetric synthesis of such citric acid structures, and aimed to achieve total syntheses of alkylcitrate family of natural products.In the former research, we developed a highly efficient asymmetric Baylis-Hillman reaction using dried β-isocupreidine (β-ICD). In addition, we succeeded in synthesizing two enantio-complementary catalysts to β-ICD starting from quinine. We found that β-ICD-catalyzed Baylis-Hillman reaction of γ-(p-methoxybenzyl)oxy-α-ketobutanoate proceeded with high enantioselectivity in good yield. We also examined asymmetric Mukaiyama aldol reaction of γ-(p-methoxybenzyl)oxy-α-ketobutanoate with the ketne silyl ether drived from S-tert-butyl pent-4-enethioate using several BOX-Cu catalysts but the encouraging results were not obtained.In the latter research, we achieved the first total synthesis of (+)-trachyspic acid as well as (±)-trachyspic acid based on Nozaki-Hiyama-Kishi reaction, therby determining its absolute structure. Furthermore, we accomplished the first total synthesis of (-)-virifiofungin A employing olefin cross metathesis as a key step.

烷基柠檬酸家族的天然产物，如viridiofungin和trachyspic酸，由于其对生物学上重要的酶（如丝氨酸-棕榈酰转移酶、磷脂酶A2、肝素酶、角鲨烯合成酶）的有效抑制活性以及合成上有趣的结构而受到广泛关注。然而，构建含四元中心的高官能化柠檬酸结构的一般方法尚未得到发展。在本研究中，我们致力于开发一种通用的、高效的不对称合成柠檬酸结构的方法，旨在实现烷基柠檬酸家族天然产物的全合成。在之前的研究中，我们开发了一种高效的不对称Baylis-Hillman反应，使用干燥的β-异己二胺（β-ICD）。此外，我们还成功合成了两种以奎宁为起始原料的β-ICD对映互补催化剂。我们发现β- icd催化的γ-（对甲氧基苄基）氧-α-酮丁酸酯的Baylis-Hillman反应具有高的对映选择性和良好的收率。我们还用几种BOX-Cu催化剂研究了γ-（对甲氧基苄基）氧-α-酮丁酸酯与4-戊乙酸叔丁基酮硅醚的不对称Mukaiyama醛醇反应，但没有得到令人满意的结果。在后一项研究中，我们首次基于Nozaki-Hiyama-Kishi反应实现了(+)-trachyspic酸和（±）-trachyspic酸的全合成，从而确定了其绝对结构。此外，我们还首次以烯烃交叉复合为关键步骤完成了(-)- virififungin A的全合成。

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

β-isocupreidine-hexafluoroisopropyl acrylate method for asymmetric Baylis-Hillman reactions

DOI：
10.1016/j.tet.2005.09.072
发表时间：
2006-01-09
期刊：
TETRAHEDRON
影响因子：
2.1
作者：
Nakano, A;Kawahara, S;Hatakeyama, S
通讯作者：
Hatakeyama, S

Synthesis of a pseudoenantiomer of β-isocupreidine(β-ICD), a chiral amine catalyst for asymmetric Baylis-Hillman reactions

β-异铜啶 (β-ICD) 假对映体的合成，一种用于不对称 Baylis-Hillman 反应的手性胺催化剂

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Heterocycles 66・1
影响因子：
0
作者：
中野綾子;Ayako Nakano;中野綾子;諸熊賢治;中野綾子;中野綾子
通讯作者：
中野綾子

Total Synthesis of (±)-Trachyspic Acid and Determination of the Relative Configuration

(±)-粗锥酸的全合成及相对构型的测定

DOI：
发表时间：
2003
期刊：
Organic letters 5・6
影响因子：
0
作者：
中野綾子;Ayako Nakano;中野綾子;諸熊賢治;中野綾子;中野綾子;Kenji Morokuma;Ayako Nakano;Ayako Nakano;中野綾子;中野綾子;諸熊賢治;畑山範;Susumi Hatakeyama;畑山範;平井加奈子
通讯作者：
平井加奈子

Total synthesis of viridiofungin A