Klotho蛋白質によるカルパインの活性制御機構の解析

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klotho変異マウスは多彩な老化症状を呈することから、klotho遺伝子が老化の制御に深く関与していると考えられている。我々はこれまでに、klotho変異マウスの腎臓と肺におけるμ-calpainの異常活性化と、その内在性阻害物質であるcalpastatinの消失を明らかにし、μ-calpainによる細胞骨格系の分解が腎および肺障害の原因であることを示してきた。最近、klotho蛋白質にβ-グルクロニダーゼ活性があることが報告され、klotho蛋白質が糖分解酵素として機能している可能性が示唆された。しかし、klotho蛋白質の生体内における糖分解酵素としての具体的な作用点や基質に関してはほとんど分かっていない。そこで本年度は、klotho遺伝子の変異によって生じる糖鎖変化について検討した。各種抗糖鎖抗体及びレクチンを用いてklotho変異マウスと野生型マウスの糖蛋白質糖鎖を比較した結果、klotho変異マウスの肺と腎臓で特異的に増加している糖鎖があることを明らかになった。これらの糖鎖はklotho蛋白質の欠損により増加していたことから、klotho蛋白質の標的(基質あるいは結合糖鎖)である可能性が考えられ、klotho蛋白質がこれらの糖鎖の修飾や分解に関与していることが予想される。また、これらの糖鎖の増加はμ-calpainの異常活性化が顕著な肺と腎臓で観察されることから、μ-calpainの活性制御やカルシウムホメオスタシスの制御に関与している可能性が考えられる。