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血管内膜肥厚におけるMAPキナーゼ経路の役割に関する研究

MAP激酶通路在血管内膜增厚中的作用研究

基本信息

批准号：
15790138
负责人：
泉康雄
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Osaka City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

小動物を用いて、血管リモデリングにおけるapoptosis signal-regulating kinase 1(ASK1)の役割について検討した。まず、ラット総頸動脈に対して血管傷害モデルを作成し、傷害後の血管内膜肥厚におけるASK1の役割について検討した。ASK1活性は血管傷害直後に劇的な一過性の増加を認めた。そこで、ASK1のドミナントネガティブミュータント(DN-ASK1)を作成し、in vivoで遺伝子導入を行ってASK1の活性を直接阻害することにより、血管傷害後の血管内膜肥厚は有意に抑制された。また、血管平滑筋細胞を単離・培養してその機序を調べた。ASK1の下流に存在するp38およびJNK活性は血清等の刺激による著明に増加するが、この活性増加はDN-ASK1の遺伝子導入により有意に抑制された。血清刺激による平滑筋細胞の増殖および遊走の亢進はDN-ASK1により有意に抑制されていることがわかった。ASK1遺伝子欠損マウスを用いて、血管リモデリングにおけるASK1の役割をさらに詳細に検討した。野生型マウスとASK1遺伝子欠損マウスそれぞれから単離・培養した平滑筋細胞を用いて、その性質を比較検討した。血清刺激による平滑筋細胞の増殖および遊走は、野生型マウスと比べてASK1遺伝子欠損マウスで有意に減弱していた。さらに、in vivoで血管傷害後の内膜肥厚を比較したところ、ASK1遺伝子欠損マウスでは野生型マウスに比べて内膜肥厚が有意に抑制されていた。以上より、ASK1は平滑筋細胞の増殖・遊走を介して血管障害後の新生内膜肥厚を促進していることがわかった。ASK1は将来的に血管リモデリングを抑制するための標的遺伝子の一つとなる可能性がある。また、ASK1は炎症にも関連しており、血管リモデリングの一つである血管新生にも重要な役割を演じている可能性が考えらる。

Small animals are used in the detection of apoptosis signal-regulating kinase 1(ASK1). ASK1 detection of vascular injury after injury ASK1 activity increased rapidly after vascular injury. ASK1 gene expression was induced in vivo and ASK1 activity was directly inhibited. However, ASK1 gene expression was intentionally inhibited after vascular injury. In addition, vascular smooth muscle cells were isolated and cultured. ASK1 downstream presence of p38 and JNK activity in response to serum and other stimuli, increased activity in response to DN-ASK1 gene introduction, or intentional inhibition Serological stimulation of smooth muscle cell proliferation and hyperactivity of DN-ASK1 ASK1 is the most important part of ASK1. Wild type ASK1 gene was used to compare its properties with those of cultured smooth muscle cells. Serological stimulation of smooth muscle cell proliferation is not allowed, wild type is not allowed, ASK1 gene is not allowed, and it is intentionally attenuated. In vivo, ASK1 gene expression was inhibited by intimal hypertrophy after vascular injury. ASK1 promotes proliferation of smooth muscle cells and migration of neointima after vascular damage. ASK1 is the most likely candidate for the future. ASK1 is associated with inflammation, angiogenesis, and the possibility of angiogenesis.