インターフェロン(IFN)-α-2bとIFN-βがヒト肝癌細胞の増殖に及ぼす影響

干扰素(IFN)-α-2b和IFN-β对人肝癌细胞增殖的影响

• 批准号: 15790346
• 负责人: 岡野 淳一
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790346/
• 关键词: インターフェロン; 肝癌細胞; 細胞内シグナル伝達経路; アポトーシス

平成15、16年度に得られた知見を基盤とし、退加実験を平成17年度に実施して、以下の結論を得た。1.ヒト由来肝癌培養細胞であるHep3B、HLF、Huh6、PLC/PRF/5細胞は、interferon(IFN)レセプターであるIFNAR1とIFNAR2のmRNAを発現していた。2.人体への投与時に血中で得られる濃度にほぼ相当する100U/ml〜3,000U/mlのIFNα-2bおよびIFN-β添加により、陽性コントロールである外陰癌細胞(A431)の増殖を経時的、経濃度的に有意に抑制したが、4種の肝癌細胞の増殖に対しては有意な影響を及ぼさなかった。3.Signal transducer and activator of transcription(STAT)1とextracellular signal-regulated kinase(ERK)1/2はIFNα-2bおよびIFN-β刺激により濃度、時間依存性のリン酸化、すなわち活性化を受け、AKTはIFN-βによってのみphosphatidylinositol-3-OH kinase (PI3K)依存性にリン酸化を受けたが、p38MAPKはいずれのIFNによってもリン酸化を受けなかった。4.肝癌細胞へのこれらのIFN添加により、G1期での細胞周期停止が誘導されたが、アポトーシス誘導を示唆するsubG1分画は誘導されなかった。5.Mitogen activated ERK-regulating kinase(MEK)阻害剤であるU0126およびPI3K阻害剤であるLY294002の前投与は、IFNによる細胞周期停止や細胞増殖への影響を修飾することはなかったため、これらの細胞内シグナル伝達分子はIFNによる生物学的影響には関与していないことが示唆された。6.IFNα-2bによるSTAT1の活性化にMEK/ERKは関与していないが、IFN-βによるSTAT1の活性化にはMEK/ERKおよびPI3K/AKTの細胞内シグナル伝達系が関与し、MEK/ERKとPI3K/AKTはSTAT1に対して正の制御を行っていた。したがって、肝癌細胞においてIFNα-2bとIFN-βは異なった機序で細胞内シグナル伝達経路の制御を行っていることが判明した。以上の成果を、"Differential effects of interferon alpha-2b and beta on the signaling pathways in human liver cancer cells._Matsumoto K, Okano J, and Murawaki Y. Journal of Gastroenterology 2005;40:722-732"に発表した。

In 2015 and 2016, we achieved the following results: 1. The mRNA expression of IFNAR1 and IFNAR2 was detected in Hep3B, HLF, Huh6, PLC/PRF/5 cells. 2. IFNα-2b and IFN-β concentrations in human blood were 100U/ml ~ 3,000 U/ml at the time of administration. IFNα-2b and IFN-β concentrations were intentionally inhibited during the proliferation of vulvar cancer cells (A431) and 4 types of liver cancer cells. 3. Signal transducer and activator of transcription(STAT)1 and extracellular signal-regulated kinase(ERK)1/2 respond to IFNα-2b and IFN-β stimulation in a concentration-and time-dependent manner, AKT responds to IFN-β stimulation in a phosphotidylinositol-3-OH kinase (PI3K)-dependent manner, and p38MAPK responds to IFN α-2b and IFN-β stimulation in a concentration-and time-dependent manner. 4. Cell cycle arrest induced by IFN addition in hepatocellular carcinoma cells at G1 phase and induction of IFN at G1 phase 5. Mitogen activated ERK-regulating kinase(MEK) inhibitor U0126 and PI3K inhibitor LY294002 are related to the biological effects of IFN on cell cycle arrest and cell proliferation. 6. The activation of STAT1 by IFN α-2b is associated with MEK/ERK, the activation of STAT1 by IFN-β is associated with MEK/ERK and PI3K/AKT in the intracellular pathway, and the activation of MEK/ERK and PI3K/AKT is associated with the regulation of STAT1. The mechanism of IFNα-2b and IFN-β in hepatocellular carcinoma cells was identified. "Differential effects of interferon alpha-2b and beta on the signaling pathways in human liver cancer cells._ Matsumoto K, Okano J, and Murawaki Y. Journal of Gastroenterology 2005;40:722-732.

项目成果

Differential effects of interferon alpha-2b and beta on the signaling pathways in human liver cancer cells

• DOI: 10.1007/s00535-005-1616-x
• 发表时间: 2005-07-01
• 期刊: JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY
• 影响因子: 6.3
• 作者: Matsumoto, K;Okano, JI;Murawaki, Y
• 通讯作者: Murawaki, Y