造血器悪性腫瘍の抗癌剤、放射線治療抵抗性の分子機構解析と分子標的療法の開発

造血系统恶性肿瘤抗癌药物及放疗耐药的分子机制分析及分子靶向治疗的发展

• 批准号: 15790485
• 负责人: 近藤 健
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15790485/
• 关键词: チェックポイント; Cdt1; ユビキチン; DNA損傷; アポトーシス

1)DNA損傷チェックポイントの標的分子の同定DNA損傷時に活性化されるチェックポイントの標的分子を検索したところ、DNA複製制御因子Cdt1が同定された。Cdt1はDNA複製のためのPre-replication Complex形成に必須の分子であることが報告されていたが、細胞が放射線照射や紫外線照射といったDNA損傷を受けると、直ちにCdt1が分解されることが判明した。Cdt1の分解はproteasome inhibitorによって完全に阻害され、Cdt1はDNA損傷時にユビキチン・プロテアゾーム系で分解されることが判明した。2)Cdt1の分解を誘導するシグナル伝達機構DNA損傷時にはataxia telangiectasia mutated(ATM)/ATM-related kinase(ATR)が損傷のsensorとして機能することが知られているが、ATM/ATRの機能はカフェインで抑制される。Cdt1の分解に関してカフェイン感受性のシグナルの有無を検討したところ、Cdt1の分解には、カフェインによって抑制されるシグナルと、抑制されないシグナルが存在し、紫外線照射ではカフェイン感受性シグナル、放射線照射ではカフェイン非感受性シグナルが働いていることを明らかにした。3)Cdt1のユビキチン化に関与するE3 ubiquitin ligase紫外線照射によるDNA損傷時にCdt1はリン酸化され、Cdt1のリン酸化はE3ユビキチンリガーゼSCF^<Skp2>への会合を引き起こすことを明らかにした。更にSCF^<Skp2>はCdt1をユビキチン化することが判明した。これまでにCdt1を過剰発現することでチェックポイントキナーゼであるChk1依存性にアポトーシスを誘導できることを明らかにしており、Cdt1を制御することで効果的に癌細胞にアポトーシスを誘導できる可能性があることが示唆された。

1）DNA单链构象异构体的分子同一性决定DNA单链构象活性化酶的分子同一性决定DNA单链构象异构体的分子同一性决定DNA单链构象异构体的分子同一性决定DNA单链构象异构体的分子同一性决定DNA单链构象异构体。Cdt1介导的DNA复制前复合物形成的必需的DNA分子的复制后的报告基因型，细胞外照射的放射性照射后的DNA复制受抑制，直链Cdt1介导的DNA裂解后的判断基因型。Cdt1裂解蛋白酶体抑制剂能完全耐受损伤，Cdt1 DNA裂解酶抑制剂能完全耐受损伤，Cdt1 DNA裂解酶抑制剂能完全耐受损伤，Cdt 1 DNA裂解酶抑制剂能完全耐受损伤。2）Cdt1介导的DNA裂解酶诱导的共济失调毛细血管扩张突变（ATM）/ATM相关激酶（ATR）基因表达传感器突变形式的特异性转录因子，ATM/ATR基因表达能特异性转录因子抑制突变形式的特异性转录因子。Cdt 1分解发光二极管感受性发光二极管。3）Cdt1泛素化修饰酶与泛素E3泛素连接酶外源性发光蛋白DNA泛素化修饰酶Cdt1泛素化修饰酶，Cdt1泛素化修饰酶E3泛素化修饰酶SCF介导的结合诱导<Skp2>起泛素化修饰作用。更高SCF^<Skp2>Cdt 1诱导凋亡诱导分化的基因突变。免疫组织化学CDT1依赖性免疫缺陷综合征患者的免疫应答，CDT 1依赖性免疫缺陷综合征患者的免疫应答，CDT1依赖性免疫缺陷综合征患者的免疫应答，CDT1依赖性免疫缺陷综合征患者的免疫应答。

项目成果

Rapid degradation of Cdt1 upon UV-induced DNA damage is mediated by SCFSkp2 complex

• DOI: 10.1074/jbc.m314023200
• 发表时间: 2004-06-25
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Kondo, T;Kobayashi, M;Asaka, M
• 通讯作者: Asaka, M

Regulation of Chk2 gene expression in lymphoid malignancies: involvement of epigenetic mechanisms in Hodgkin's lymphoma cell lines

• DOI: 10.1038/sj.cdd.4401461
• 发表时间: 2004-12-01
• 期刊: CELL DEATH AND DIFFERENTIATION
• 影响因子: 12.4
• 作者: Kato, N;Fujimoto, H;Minami, Y
• 通讯作者: Minami, Y