造血器悪性腫瘍の抗癌剤、放射線治療抵抗性の分子機構解析と分子標的療法の開発

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1)DNA損傷チェックポイントの標的分子の同定DNA損傷時に活性化されるチェックポイントの標的分子を検索したところ、DNA複製制御因子Cdt1が同定された。Cdt1はDNA複製のためのPre-replication Complex形成に必須の分子であることが報告されていたが、細胞が放射線照射や紫外線照射といったDNA損傷を受けると、直ちにCdt1が分解されることが判明した。Cdt1の分解はproteasome inhibitorによって完全に阻害され、Cdt1はDNA損傷時にユビキチン・プロテアゾーム系で分解されることが判明した。2)Cdt1の分解を誘導するシグナル伝達機構DNA損傷時にはataxia telangiectasia mutated(ATM)/ATM-related kinase(ATR)が損傷のsensorとして機能することが知られているが、ATM/ATRの機能はカフェインで抑制される。Cdt1の分解に関してカフェイン感受性のシグナルの有無を検討したところ、Cdt1の分解には、カフェインによって抑制されるシグナルと、抑制されないシグナルが存在し、紫外線照射ではカフェイン感受性シグナル、放射線照射ではカフェイン非感受性シグナルが働いていることを明らかにした。3)Cdt1のユビキチン化に関与するE3 ubiquitin ligase紫外線照射によるDNA損傷時にCdt1はリン酸化され、Cdt1のリン酸化はE3ユビキチンリガーゼSCF^<Skp2>への会合を引き起こすことを明らかにした。更にSCF^<Skp2>はCdt1をユビキチン化することが判明した。これまでにCdt1を過剰発現することでチェックポイントキナーゼであるChk1依存性にアポトーシスを誘導できることを明らかにしており、Cdt1を制御することで効果的に癌細胞にアポトーシスを誘導できる可能性があることが示唆された。