形態・機能の構築過程における受容体型チロシンキナーゼRor2の役割

受体酪氨酸激酶Ror2在形态和功能建立过程中的作用

基本信息

批准号：
04J04038
负责人：
山本裕之
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04J04038/
关键词：
受容体型チロシンキナーゼ Ror2 GSK-3 シグナル伝達 Wnt5a MARK2 PAR-1b 神経系特異的欠損マウス BAG3

项目摘要

受容体型チロシンキナーゼRor2は発生過程に必須の分子である。これまでに,Ror2はWnt non-canonical経路に関与し,Wnt5aと協調的に作用すること見出している。更に,最近我々は,Wnt5a刺激による細胞移動にRor2が必要であることを報告しており,また,その細胞移動にはRor2結合タンパク質であるFilamin Aが必要であることを報告している。しかしながら,Ror2を介したWnt non-canonicalシグナル伝達経路に関する機能は不明な点が多い。昨年度より,私はRor2のリガンドであるWnt5aを用いた解析により,細胞に発現する内在性Ror2がWnt5a刺激依存的にリン酸化されmobility shiftが起こることを見出した。更に,このWntシグナル伝達経路におけるRor2リン酸化の意義を明らかにする目的で,Ror2をリン酸化するキナーゼの探索を行ったところ,Wnt canonicalシグナル伝達経路の重要な制御因子であるGSK-3を候補分子として見出している。実際に,in vitroでの解析においてRor2はGSK-3によってリン酸化されることを明らかにしている。また,培養細胞によるGSK-3 inhibitor及びGSK-3のRNA干渉法を行なうことにより,Wnt5a依存的なRor2のリン酸化が抑制されることを見出している。また,Wnt5a刺激による細胞移動にはGSK-3が関与していることも明らかにしている。GSK-3がWnt non-canonical経路に関与することは,今まで報告されておらず,このような細胞内シグナル伝達機構の解明は,発生過程におけるWntシグナル伝達に関して新たに重要な知見が得られることが予想される。

受体型酪氨酸激酶ROR2是发育过程的必不可少的分子。迄今为止，已经发现ROR2参与了WNT非典型途径，并与WNT5A合作。此外，我们最近报告说，通过Wnt5a刺激，ROR2是细胞迁移所必需的，并且ROR2结合蛋白丝蛋白A是细胞迁移所必需的。但是，关于通过ROR2的Wnt非传统信号通路功能的功能有许多未知数。从去年开始，我发现在细胞中表达的内源性ROR2以Wnt5a刺激依赖性方式磷酸化，从而通过使用Wnt5a配体导致迁移率转移。此外，为了阐明ROR2磷酸化在此WNT信号通路中的重要性，我们搜索了磷酸化ROR2的激酶，并发现GSK-3是Wnt典型信号通路的重要调节剂，作为候选分子。实际上，在体外分析中，已经揭示了ROR2被GSK-3磷酸化。此外，已经发现，培养的细胞通过培养细胞抑制GSK-3抑制剂和GSK-3之间的RNA干扰会抑制ROR2的Wnt5a依赖性磷酸化。还揭示了GSK-3参与由WNT5A引起的细胞迁移。直到现在，GSK-3参与WNT非典型途径尚未报道，预计细胞内信号传导机制的阐明将为WNT信号传导提供新的重要发现。