Sprouty/Spredの生理機能と癌細胞の増殖転位における作用の解明

阐明Sprouty/Spred的生理功能及其对癌细胞增殖和转移的影响

基本信息

批准号：
04J06636
负责人：
武富孝治
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

项目摘要

増殖因子やサイトカインが受容体に結合すると、細胞内のチロシンキナーゼの活性化が起こり、続いてSTAT経路やRas/MAPキナーゼ経路を活性化することで、遺伝子発現や細胞機能の変化が起こる。サイトカイン・増殖因子によるシグナル伝達経路の大筋はほぼ解明されつつある一方、シグナルの停止機構や受容体間のクロストーク、さらには同一のサイトカインや増殖因子がどのようにして増殖、分化、増殖停止など全く異なる細胞反応をもたらすのかなどのシグナル制御に関する分子機構の解明は今後の課題である。申請者らは最近Ras/MAPK経路を抑制するSproutyに関連した新規分子Spredをクローニングした。Sproutyは元来ショウジョウバエにおいて増殖因子によるRas/MAPキナーゼを抑制する分子として発見されたものであるが、その作用機構や、哺乳類での生理機能はほとんど明らかにされていない。本研究では、Sprotuy2についてノックアウトマウスの作製を行い表現型の解析を行った。Sproty2ノックアウトマウスは生後4週間後より成長障害がみられるがその原因は食道と胃の噴門部における食物の通過障害であった。また腸にガスが溜まり巨大結腸の症状も示した。消化器の神経叢を調べたところ神経の数が増えておりアセチルコリンによる収縮力も増大していた。Sprouty2が欠損することによって神経性増殖因子GDNFのシグナルが強く入り消化器運動の制御障害をもたらしているものと思われた。実際にGDNF刺激によってSprouty2欠損消化管神経のERKとAktの活性化亢進が認められた。また抗GDNF抗体によって消化管神経の数の増加は抑制された。これらの結果よりSprouty2はGDNFの負の制御因子であり消化管神経の数の制御に必須の役割を果たす事が明らかとなった。

当生长因子和细胞因子与受体结合时，会激活细胞内酪氨酸激酶，然后激活STAT途径和RAS/MAP激酶途径，从而导致基因表达和细胞功能的变化。虽然几乎阐明了细胞因子和生长因子的信号转导途径的一般图，但要阐明与信号调节相关的分子机制，例如信号停滞机制，受体之间的串扰，以及细胞因子和生长因子相同的相同细胞因子和生长因子如何导致完全不同的细胞反应，例如，诸如泛滥，分化，分化，分化和衍生因子，将是未来的挑战。申请人最近克隆了一种新型分子，与发芽相关，该分子抑制了RAS/MAPK途径。发芽最初是在果蝇中发现的，是一种抑制RAS/MAP激酶的生长因子的分子，但其作用机理和哺乳动物的生理功能机理几乎没有得到阐明。在这项研究中，制备了敲除小鼠用于植入的小鼠，并进行了表型分析。 Sproty2基因敲除小鼠自出生后4周以来就患有生长障碍，但原因是食道和胃的Cardia中的食物通过。气体也积聚在肠道中，显示出巨大结肠的症状。当我们检查消化神经丛时，神经的数量增加了，乙酰胆碱引起的收缩力也增加了。人们认为Sprouty2的缺乏引起了神经生长因子GDNF的强信号，从而导致对消化运动的控制受损。实际上，GDNF刺激显示出在发芽2缺失的胃肠神经中ERK和AKT的激活增加。此外，抗GDNF抗体抑制了胃肠道神经数量的增加。这些结果表明，发芽2是GDNF的负调节剂，在控制胃肠道神经的数量中起着至关重要的作用。