概日時計の光位相制御を担う新規時計因子の機能解析

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交付申請書に記載した研究目的・研究実施計画に沿って研究を行い、下記の成果を得た。概日時計の位相は、夜の前半に光刺激を受けると後退し、夜の後半に光刺激を受けると前進する。この時刻依存性を生み出す分子機構の解明は、概日時計の研究分野における最重要課題の一つとして残されている。遺伝子発現の時刻特異的な光誘導の根底に潜む転写調節経路を明らかにする目的で、光応答を示すニワトリ松果体遺伝子群をDNAマイクロアレイによって網羅的に探索した。その結果、夜の前半の光刺激によって顕著に発現上昇する遺伝子群の多くが、ステロール代謝を担うSREBP転写因子のターゲット遺伝子であることを見出した。興味深いことに、これらの遺伝子群はE4bp4と類似した光応答パターンを示したことから、SREBPがE4bp4の光誘導を担う重要な因子である可能性が考えられた。E4BP4は時計遺伝子Per2の転写抑制を介して光位相シフトに関与することが示唆されているが、光によるE4bp4の発現調節機構は不明であった。そこでニワトリE4bp4上流配列をクローニングして転写アッセイを行ったところ、SREBPがE4bp4の転写を活性化することがわかった。以上の解析を通じて本研究では、光刺激で時刻依存的に活性化する転写経路の存在を初めて見出したと共に、肝臓においてステロール代謝調節に関連するSREBP経路が、松果体においては概日時計の光入力に寄与する可能性を示した。