過角化した腫瘍組織のFGF、bFGFの発現と放射線感受性に関する組織学的検討

角化を有する扁平上皮癌の放射線感受性が低いことは、臨床経験上広く知られているが、その原因を分子生物学的に検討した報告は散見されるのみである。そこで、本研究では、癌細胞の角化と放射線感受性の関係を解明することを目的とし、種々の扁平上皮癌由来の培養細胞株を用いて、角化に関与する増殖因子と照射後早期のアポトーシスを軸とした放射線感受性がどのように関係しているのかについて実験を行った。昨年度は実験に扁平上皮癌由来の培養細胞株であるヒト舌癌由来のSASとヒト外陰癌由来のA431を用い、2種類の扁平上皮癌由来細胞株の特性の違いを検索した。その結果から、EGFRならびにHER2が共に発現していることが知られているA431の放射線感受性および照射後の再増殖に関してはKGF/bFGFのみではなく、EGFを中心とした他の増殖因子との関係を検討することも重要と考え、増殖因子受容体の照射後の発現変化と放射線感受性との関係を中心に今年度は研究を進めた。その結果、A431では、照射後にEGFRならびにHER2のリン酸化の誘導がみられ、その下流に位置するAktやMEKI/2などの増殖・生存シグナルに関与する因子も照射後に増強された。そこで、EGFRの分子標的阻害剤であるZD1839ならびにHER2の分子標的阻害剤であるTrastuzumabを照射と併用すると、EGFRを起点とする細胞生存シグナルの発現誘導が阻害されるとともに、放射線感受性が増強された。また、2つの阻害剤を同時に併用することで相乗的な放射線増感が得られた。こうしたことから、生存・増殖シグナルであるEGFRならびにその下流に位置するAktやMEK1/2の発現が照射によって活性化されることが、放射線照射に対する抵抗性の獲得の一因である可能性が示唆された。

角化を有する扁平上皮癌の放射線感受性が低いことは、臨床経験上広く知られているが、その原因を分子生物学的に検討した報告は散見されるのみである。そこで、本研究では、癌細胞の角化と放射線感受性の関係を解明することを目的とし、種々の扁平上皮癌由来の培養細胞株を用いて、角化に関与する増殖因子と照射後早期のアポトーシスを軸とした放射線感受性がどのように関係しているのかについて実験を行った。昨年度は実験に扁平上皮癌由来の培養細胞株であるヒト舌癌由来のSASとヒト外陰癌由来のA431を用い、2種類の扁平上皮癌由来細胞株の特性の違いを検索した。その結果から、EGFRならびにHER2が共に発現していることが知られているA431の放射線感受性および照射後の再増殖に関してはKGF/bFGFのみではなく、EGFを中心とした他の増殖因子との関係を検討することも重要と考え、増殖因子受容体の照射後の発現変化と放射線感受性との関係を中心に今年度は研究を進めた。その結果、A431では、照射後にEGFRならびにHER2のリン酸化の誘導がみられ、その下流に位置するAktやMEKI/2などの増殖・生存シグナルに関与する因子も照射後に増強された。そこで、EGFRの分子標的阻害剤であるZD1839ならびにHER2の分子標的阻害剤であるTrastuzumabを照射と併用すると、EGFRを起点とする細胞生存シグナルの発現誘導が阻害されるとともに、放射線感受性が増強された。また、2つの阻害剤を同時に併用することで相乗的な放射線増感が得られた。こうしたことから、生存・増殖シグナルであるEGFRならびにその下流に位置するAktやMEK1/2の発現が照射によって活性化されることが、放射線照射に対する抵抗性の獲得の一因である可能性が示唆された。