ウシにおける肝細胞因子(HGF)の役割:炎症時での発現とその機能

肝细胞因子 (HGF) 在牛中的作用：炎症期间的表达和功能

基本信息

批准号：
05F05209
负责人：
木村和弘
金额：
$ 1.54万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

肝細胞増殖因子(HGF)は種々の組織の修復・再生、血管の新生など管腔の形成や乳腺の発達に関わることが知られる。反芻動物におけるHGF/c-Metシステムの病態生理学的意義は不明な点が多く、ここでは炎症におけるHGFの役割を明らかにすることを目的とした。ウシ好中球やTリンパ球機能を脂肪細胞由来サイトカイン、レプチンは機能を修飾するのに対し、HGFは全く作用を示さなかった。一方、ウシ血管内皮細胞はc-Metを発現し、HGFで刺激すると腫瘍壊死因子TNF-αによる細胞接着因子の発現を抑制した。この機構には一酸化窒素(NO)合成酵素eNOSの活性化によるNO産生が関与した。HGFによるeNOSの活性化にはCa^<2+>シグナルとAktによるリン酸化がより重要であるが、これまで関与が示唆されていたheat shock protein 90 (HSP90)については、その関与が否定された。またHSP90の数種の特異的阻害剤の比較から、geldanamycinにはHGFのシグナル増強作用が見いだされた。次に、HGFの生体内での機能を調べるためadenovirusベクターにHGF遺伝子を組み込んだコンストラクトを作成した。これをマウスに投与すると、機能的なHGFを産生した。現在、腎臓の虚血障害モデルマウスを作成し、HGFの有無によって腎機能が維持されているのか、この系にeNOS/NO系が関与するかNOS阻害剤を用いて検討を続けている。

已知肝细胞生长因子（HGF）参与了流明的形成和乳腺的发展，例如各种组织的修复和再生，血管再生以及流明的形成。 HGF/C-MET系统在反刍动物中的病理生理意义尚不清楚，此处的目的是阐明HGF在炎症中的作用。脂肪细胞衍生的细胞因子和瘦素可修饰牛中性粒细胞和T淋巴细胞功能，而HGF无效。另一方面，牛血管内皮细胞表达C-MET，当用HGF刺激时，抑制了肿瘤坏死因子TNF-α的细胞粘附因子的表达。该机制涉及通过激活一氧化氮（NO）合酶eNOS的生产。尽管Ca^<2+>信号和Akt磷酸化对于通过HGF激活eNOS更为重要，但否认热激蛋白90（HSP90）的参与，以前建议涉及的eNOS。同样，对HSP90的几种特定抑制剂的比较表明，Geldanamycin具有HGF的信号增强作用。接下来，创建了将HGF基因掺入腺病毒载体中的构建体来研究HGF的体内功能。这是针对小鼠产生功能性HGF的。目前，我们已经创建了一种肾脏缺血障碍的小鼠模型，并正在继续研究是否使用NOS抑制剂来维持肾功能是否通过存在或不存在HGF来维持肾功能。