口腔癌におけるエピジェネティックな異常の網羅的解析と分子標的治療への応用

口腔癌表观遗传异常综合分析及其在分子靶向治疗中的应用

• 批准号: 05J02567
• 负责人: 荻 和弘
• 金额: $ 0.7万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J02567/
• 关键词: 口腔癌; 術前化学療法; 抗癌剤感受性; Docetaxel; CHFR; DNAメチル化

1 進展口腔扁平上皮癌を対象にタキサン系の抗癌薬であるdocetaxel投与を中心とした術前化学療法後、根治手術を行い、可能例には機能温存の為の縮小手術を適用した。今年度の研究においては、口腔癌細胞株を用いて術前化学療法効果を予測すべく、CHFR遺伝子のメチル化を指標としての実験と検証を行った。2 CHFRのM期調節における役割について検討する目的で、CHFRを発現している細胞と発現していない細胞で、microtubule inhibitorであるdocetaxel投与後の、mitotic indexについて解析した。CHFRがメチル化によって発現していない細胞株は、発現している細胞株に比べ有意に高いマイト-ティックインデックスを示した。また、メチル化阻害剤であるAzaC処理によってCHFRを再発現させたものはmitotic indexの著しい減少が認められ、CHFRによるcheckpointがマイトーシスへのエントリーの制御に重要であることが示唆された。M期調節遺伝子がメチル化により不活化している腫瘍では、G2/Mチェックポイントに異常を認めること、DNAダメージを与えるタイプの抗癌剤に感受性が高い可能性が示唆された。3 CHFRの異常は口腔癌だけでなく、大腸癌や胃癌、白血病など幅広い腫瘍で認められ、M期チェックポイント遺伝子の中で最も高頻度に変異を認めることが明らかとなった。これらの結果より、口腔癌細胞株においてCHFRのメチル化の有無をmicrotubule inhibitorに対する感受性予測のマーカーとして用いることが出来ると考えられた。4 RNAiにより遺伝子機能をノックダウンすることによりCHFR遺伝子のメチル化していない細胞株においてdocetaxel、paclitaxelに対して高い感受性を示した。臨床例においてはretrospectiveに検証した結果、生検時にCHFR遺伝子のメチル化を認める症例においては、非メチル化症例よりdocetaxelによる腫瘍縮小効果が高い傾向を示したが、有意差は認められなかった。5 エピジェネティックな異常により不活化されている遺伝子を網羅的に解析した結果、TCF2の不活化が、口腔癌を含む多臓器の癌化に寄与することが示唆された。

1 progress in oral squamous cell carcinoma を like に seaborne タ キ サ ン is の anti-cancer 薬 で あ る cast with docetaxel を center と し た after preoperative chemotherapy and radical surgery を い, possible cases of に は function tenderness の is の reduction surgery を applicable し た. Our の research に お い て は, oral cancer cell lines を い て preoperative chemotherapy unseen fruit を be す べ く, CHFR but 伝 の メ チ ル change を index と し て の be 験 と 検 line card を っ た. 2 CHFR の M phase adjusting に お け る service cut に つ い て beg す 検 る purpose で, CHFR を 発 now し て い る cells と 発 now し て い な い cell で, microtubule inhibitor で あ る docetaxel の, after he and mitotic index に つ い て parsing し た. CHFR が メ チ ル change に よ っ て 発 now し て い な い cell lines は, 発 し て い る cell lines に higher than べ intentionally に い マ イ ト - テ ィ ッ ク イ ン デ ッ ク ス を shown し た. ま た, メ チ ル chemical resistance against tonic で あ る AzaC 処 Richard に よ っ て CHFR を 発 again now さ せ た も の は mitotic index の the し い reduce が recognize め ら れ, CHFR に よ る checkpoint が マ イ ト ー シ ス へ の エ ン ト リ ー の suppression に important で あ る こ と が in stopping さ れ た. M phase adjusting heritage 伝 son が メ チ ル change に よ り inactive し て い る swollen sores で は, G2 / M チ ェ ッ ク ポ イ ン ト に abnormal を recognize め る こ と, DNA ダ メ ー ジ を and え る タ イ プ の anti-cancer tonic に susceptibility が high possibility い が in stopping さ れ た. 3 CHFR の abnormal は oral cancer だ け で な く, colorectal cancer や stomach cancer, leukemia な ど picture hiroo い swollen sores で recognize め ら れ, M phase チ ェ ッ ク ポ イ ン ト heritage 伝 child の で も most high frequency に - different を recognize め る こ と が Ming ら か と な っ た. こ れ ら の results よ り, oral cancer cell lines に お い て CHFR の メ チ ル change の presence of を microtubule inhibitor に す seaborne る susceptibility to measure の マ ー カ ー と し て in い る こ と が out る と exam え ら れ た. 4 RNAi に よ り heritage 伝 sub function を ノ ッ ク ダ ウ ン す る こ と に よ り CHFR heritage 伝 son の メ チ ル change し て い な い cell lines に お い て docetaxel, paclitaxel に し seaborne て high い susceptibility を shown し た. Clinical cases に お い て は retrospective に 検 card し た result, 検 に CHFR heritage 伝 son の メ チ ル change を recognize め る cases に お い て は, non メ チ ル style cases よ り docetaxel に よ る swollen sores narrow working high が い tendency を shown し た が, deliberately bad は め ら れ な か っ た. 5 エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク な abnormal に よ り inactive さ れ て い る heritage 伝 son を snare に parsing し た results, TCF2 の inactive が, mouth contains を む much viscera の canceration に send す る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Aberrant expression of beta- and gamma-catenin is an independent prognostic marker in oral squamous cell carcinoma

β-和γ-连环蛋白的异常表达是口腔鳞状细胞癌的独立预后标志物

• 发表时间: 2006
• 期刊: International Journal of Oral and Maxillofacial Surgery 35巻4号
• 作者: Masao Kaneko;Junichi Nemoto;Hirohito Ueno;Norihiko Gokan;Keita Ohnuki;Mizuki Horikawa;Rie Saito;Toshiyuki Shibata;妻木 進吾;妻木 進吾;妻木 進吾;妻木 進吾;妻木 進吾;妻木 進吾;Terasawa K et al.;Ueda G et al.
• 通讯作者: Ueda G et al.

Small interfering RNA-Induced CHFR silencing sensitizes oral squamous cell cancer cells to microtubule inhibitors

• DOI: 10.4161/cbt.4.7.1896
• 发表时间: 2005-07-01
• 期刊: CANCER BIOLOGY & THERAPY
• 影响因子: 3.6
• 作者: Ogi, K;Toyota, M;Tokino, T
• 通讯作者: Tokino, T

Epigenetic inactivation of TCF2 in ovarian cancer and various cancer cell lines.

• DOI: 10.1038/sj.bjc.6602984
• 发表时间: 2006-03-27
• 期刊: British journal of cancer
• 影响因子: 8.8