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ATLモデルマウスを用いたT-cell腫瘍化機構の解明と治療法の開発

利用ATL模型小鼠阐明T细胞肿瘤发生机制并开发治疗方法

基本信息

批准号：
05J09123
负责人：
大場靖子
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J09123/
关键词：
成人T細胞白血病 HTLV-1 Tax トランスジェニックマウス

项目摘要

HTLV-1 Taxトランスジェニックマウスで発症するT-cell腫瘍は、ATL患者由来の腫瘍細胞と同様にアポトーシス抑制因子であるsurvivinの発現が顕著に亢進していることから、これまでにsurvivinを標的とした腫瘍細胞の増殖抑制の検討を行ってきた。HMG-CoA還元酵素阻害剤であるスタチン系薬剤は高脂血症治療薬として臨床で広く用いられているが、白血病細胞をはじめとした多くの腫瘍細胞でapoptosisを誘導することが報告されている。スタチンの一つであるロバスタチンはsurvivinの発現を抑制効果、apoptosis誘導効果を検討した。本マウス由来のT-cell腫瘍細胞を培養し、ロバスタチン(5,10,20μM)またはDMSO(control)を培養液中に加え、48時間後に細胞を回収しapoptosisの測定を行った。その結果、ロバスタチンの濃度依存性にsurvivinのタンパク質発現量が低下し、それに伴いcaspase3の活性化が見られ、Annexin-Vに陽性のapoptosis細胞が増加することが明らかとなった。また、Tax発現細胞でのsurvivin発現増加はNF-kB経路の活性化を介していることから、IkBのリン酸化をimmunoblotにより検討した結果、ロバスタチンの濃度依存性にIkBのリン酸化が低下していた。このことから、ロバスタチンはNF-kBの活性化を抑制し、survivinの発現を低下させる可能性が示唆された。今後、腫瘍細胞を腹腔内接種したSCIDマウスまたはTaxトランスジェニックマウスを用いて、ロバスタチンのin vivoにおける効果を検討する予定である。

HTLV-1 Tax treatment and treatment of T-cell tumor cells and ATL patient-derived tumor cells, and similar treatment inhibitors of survivin expression are also found in tumor cells and ATL patients. HMG-CoA enzyme inhibitor is used in the treatment of hyperlipidemia and in clinical practice, leukemic cells are used in the induction of apoptosis in many tumorous cells. The effect of apoptosis induction is discussed. T-cell tumor cells were cultured in DMSO(5, 10, 20 μM) medium for 48 hours and then recovered for apoptosis determination. As a result, the concentration-dependent expression of survivin was decreased, accompanied by the activation of caspase3 and the increase of annexin-V positive apoptosis cells. In addition, the expression of survivin in tax-producing cells increased due to the activation of NF-kB pathway. The possibility of inhibition of NF-kB activation and reduction of survivin occurrence is demonstrated. In the future, tumor cells will be inoculated intraperitoneally into SCID cells, and the effects of taxing in vivo will be discussed.