浸潤突起においてMT1-MMPと相互作用する因子の網羅的解析

侵袭伪足中与MT1-MMP相互作用的因素综合分析

• 批准号: 05J11992
• 负责人: 星野 大輔
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J11992/
• 关键词: MT1-MMP; RhoA; 浸潤突起; フォーカストプロテオミクス; MMP9

浸潤突起においてMT1-MMPと結合する分子としてX4を同定した。X4を発現させるとCdc42、Racの活性化には影響を及ぼさないがRhoA特異的に活性化が亢進した。さらにX4はRhoGDIとは結合しないが、p27^<kiPl>と直接結合しRhoAをp27^<kiPl>から解離させることを見出した。その結果、p27^<kiPl>非結合型RhoAはGEFsが結合可能となり活性化が亢進する。shRNAを用いて内在性X4をノックダウンしたところ、p27^<kiPl>とRhoA複合体が増加し、LPA、PMA刺激によるRhoA活性化が減少した。一方、siRNAにより内在性p27^<kiPl>をノックダウンするとRhoA活性化が亢進し、この際X4を発現させてもRhoA活性化はこれ以上増加しなかった。このことから、X4はp27^<kiPl>経路を介してRhoA活性化を制御していることが明らかになった。一方、X4は浸潤突起においてMT1-MMPと結合する分子として同定されたことから、X4の局在を調べた。X4は浸潤突起でMTI-MMP、コルタクチンと共局在することが明らかになった。さらに、X4発現抑制細胞では浸潤突起形成が有意に抑制された。これらのことから、X4は浸潤突起でRhoA活性化を調節することで浸潤突起形成を制御することが示唆された。浸潤突起は、癌転移に重要な役割を果たすことが多数報告されており、X4は癌転移の治療に大いに貢献する可能性がある。

Infiltration of MT1-MMP binding molecules and X4 binding molecules The activation of Cdc42, Rac and RhoA-specific activation of X4 were investigated. X4: RhoGDI: Direct binding: RhoA: p27: Dissociation: <kiPl>p27: Dissociation<kiPl>: As a result, p27^<kiPl>unconjugated RhoA may bind to GEFs and activate them. RhoA <kiPl>complex increased when shRNA was used, RhoA activity decreased when LPA and PMA were used. One side, siRNA-induced intrinsic p27 gene <kiPl>expression and RhoA activation increased, while X4 gene expression increased RhoA activation. X4 is the p27 pathway that controls <kiPl>RhoA activation. One side, X4 side, MT1-MMP side, X4 side, MT1-MMP side, MT1-MMP side X4: MTI-MMP, Koku, Koku Koku The expression of X4 was inhibited by the intentional inhibition of the formation of infiltration processes. RhoA activation is regulated by X4, and RhoA activation is controlled by X4. Invasive processes are important for cancer metastasis, and most reports suggest that X4 may contribute to cancer metastasis therapy.