細胞内ストレス応答経路の制御による化学療法耐性克服の分子メカニズムと臨床応用

调控细胞内应激反应通​​路克服化疗耐药的分子机制及临床应用

• 批准号: 05J52603
• 负责人: 松井 喜之
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-05J52603/
• 关键词: 尿路上皮癌; p53; p21; galectin-7; 化学療法; apoptosis; microarray; シスプラチン; レドックス; galectin7; NQO1; アポトーシス; 移行上皮癌; p53遺伝子; 酸化ストレス

1)尿路上皮癌におけるシスプラチン(CDDP)耐性機序の克服(a)Galectin-7発現によるCDDP感受性亢進の分子機序の解明我々は、尿路上皮癌においてgalectin-7の発現誘導が酸化ストレスの蓄積を介してJNK-Bax-mitochondria経路の活性化を惹起しCDDPの感受性を亢進することを同定し、今後新たな分子標的となりうる可能性を見出した。(b)尿路上皮癌におけるp21 target therapyの確立我々は、欧米で抗凝固剤として臨床応用されているDicoumarolや東洋医学で古くから用いられていたtriptolideがp53野生型尿路性器癌においてCDDPの殺細胞効果を増強することを見出した。その機序として、両薬剤がp53-p21経路を介した細胞周期停止機構を阻害し、その結果JNKを活性化することでmitochondriaを介したapoptosisを誘導することを解明した。2)膀胱癌発癌・治療抵抗性に関する網羅的遺伝子解析浸潤性膀胱腫瘍サンプルからCGH array cDNA microarrayを行うことで、尿路上皮癌発癌機構・抗癌剤感受性に関連する因子の同定を試みた。この結果、多発性表在性尿路上皮癌発癌機構における遺伝子変異の発生機構に関する発表を行った。また、抗癌剤耐性機序に関しては酸化ストレス関連遺伝子群の変化に着目した研究を引き続き継続する予定である。

1) Overcoming of resistance mechanism of urothelial cancer CDDP (a) Galectin-7 appearanceによるCDDP hypersensitivity の molecular mechanism sequence の clarification 々 は, urothelial carcinoma に お い て galectin-7 の発Now induce acidification and accumulation of acidification and activation of JNK-Bax-mitochondria経路The sensitivity of CDDP has been increased, and the possibility of new molecular targets in the future has been revealed. (b) Urothelial carcinoma におけるp21 target TherapyのEstablished I々は、OmniでanticoagulantとしてClinical useされているDicoumarolやOriental medicineで古からいられていたtriptolideがp53 wild-type urinary tract genital cancerにおいてCDDPのcytocidal effectを嗗强することを见出した.そのMechanism sequence として、両薬がp53-p21経路を Introduction したCell cycle arrest mechanism をHinder し、そのresult JNKをActivationすることでmitochondriaを IntroductionしたapoptosisをInductionすることを解明した. 2) Bladder cancer・Treatment-resistant urinary bladder cancer analysis of invasive bladder cancer CGH array cDNA microarray line, urothelial cancer, cancer mechanism, anti-cancer agent susceptibility, related factors, and test.このResults, polymorphic epithelial urothelial carcinoma 発carcinoma mechanism における缝子変different の発生组に关する発表を行った. The anti-cancer agent resistance mechanism and the acidification of the anti-cancer agent are related to the research on the genetic modification of the subgroup and the introduction of the research is scheduled to be completed.

项目成果

Dicoumarol potentiates cisplatin-induced apoptosis mediated by c-Jun N-terminal kinase in p53 wild-type urogenital cancer cell lines

• DOI: 10.1038/sj.onc.1209162
• 发表时间: 2006-04-01
• 期刊: ONCOGENE
• 影响因子: 8
• 作者: Watanabe, J;Nishiyama, H;Ogawa, O
• 通讯作者: Ogawa, O

TriptoIide (PG490)-mediated sensitization of urothelial cancer cells to cisplatin-induced apoptosis

雷公藤内酯 (PG490) 介导的尿路上皮癌细胞对顺铂诱导的细胞凋亡的敏感性

• 发表时间: 2007
• 作者: Matsui Y;Nishiyama H;Watanabe J;Teramukai S;Ono Y;Ohshima S;Fujimoto K;Hirao Y;Fukushima M;Ogawa O.;松井 喜之
• 通讯作者: 松井 喜之

Evaluation for surrogacy of end points by using data from observational studies: Tumor downstaging for evaluating neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer

• DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-05-1598
• 发表时间: 2006-01-01
• 期刊: CLINICAL CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.5
• 作者: Teramukai, S;Nishiyama, H;Fukushima, M
• 通讯作者: Fukushima, M

Genetic analysis of multifocal superficial urothelial cancers by array-based comparative genomic hybridisation

• DOI: 10.1038/sj.bjc.6603850
• 发表时间: 2007-07-10
• 期刊: BRITISH JOURNAL OF CANCER
• 影响因子: 8.8
• 作者: Kawanishi, H.;Takahashi, T.;Ogawa, O.
• 通讯作者: Ogawa, O.

The current status of perioperative chemotherapy for invasive bladder cancer : a multiinstitutional retrospective study in Japan.

浸润性膀胱癌围手术期化疗的现状：日本多机构回顾性研究。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Int.J.Clin.Oncol. 10
• 作者: Matsui Y;Ogawa 0
• 通讯作者: Ogawa 0