DNA合成酵素新規分子種選択的阻害物質の探索・分子設計とケミカルノックアウト解析

寻找新型 DNA 合酶分子物种选择性抑制剂、分子设计和化学敲除分析

• 批准号: 16710161
• 负责人: 水品 善之
• 金额: $ 2.43万
• 依托单位: Kobe Gakuin University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16710161/
• 关键词: DNAポリメラーゼλ; 酵素阻害剤; フェノール系化合物; クルクミン(Curcumin); Monoacetyl curcumin; BRCTドメイン; ドッキング・シミュレーション; DNAポリメラーゼ; 酵素特異的阻害剤; ジペプチドアルコール; L-homoserylaminoethanol; L-aspartatylaminoethanol; クルクミン; ケミカルノックアウト; 分子設計

昨年度の新規DNA合成酵素(DNAポリメラーゼ、pol)分子種群に対する特異的阻害物質のスクリーニングにより、食品素材である「ふきのとう」から単離・精製したフェノール系化合物であるPetasiphenolがpolλを特異的に阻害することを見出した。Petasiphenolと同じフェノール系化合物であり、化学構造が類似しているクルクミン(Curcumin)にもpolλ特異的阻害活性があった。そこで、クルクミンをリード化合物として、クルクミンの各種誘導体13物質を有機化学合成した。これら13物質のpol阻害活性を評価した結果、Monoacetyl curcuminがクルクミンよりも強いpolλ阻害活性を示した(Monoacetyl curcuminのIC_<50>値は3.9μM、クルクミンのIC_<50>値は7.8μM)。Monoacetyl curcuminのpolλ阻害活性について、表面プラズモン共鳴センサー装置(BIAcore X)および分子量解析装置(MALDI-TOF MS)を用いて解析したところ、Monoacetyl curcuminは基質である二本鎖DNAに結合するのではなく、polλに結合することによって阻害することがわかった。さらにpolλはN-末側に18kDaのBRCTドメインを有しており、Monoacetyl curcuminはBRCTドメインに結合した。以上の結果を踏まえて、Monoacetyl curcuminとpolλ・BRCTドメインのコンピュータ・シミュレーションにより結合(ドッキング)モデリングを実施した。Monoacetyl curcuminのアセチル基とBRCTドメインのLys63が水素結合することが示唆された。

Yesterday's annual の new rules on DNA synthesis enzyme (DNA ポ リ メ ラ ー ゼ, pol) molecular species に す seaborne る specific resistance against material の ス ク リ ー ニ ン グ に よ り, food material で あ る "ふ き の と う" か ら 単 from, refined し た フ ェ ノ ー ル series compounds で あ る Petasiphenol が pol lambda を specific に resistance against す る こ と を Out of た. Petasiphenol と with じ フ ェ ノ ー ル series compounds で あ り, chemical structure similar し が て い る ク ル ク ミ ン (Curcumin) に も pol lambda specific resistance against active が あ っ た. Youdaoplaceholder0 で で で, <s:1> で <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> をリ をリ ド compound と て て, <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> を <s:1> various inducers 13 substances を organic chemical synthesis た. The を evaluation of the <s:1> pol inhibition activity of 13 substance 価 た た results, Monoacetyl curcuminが <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> strong <s:1> polλ inhibition activity を indicated that た(Monoacetyl. curcumin <s:1> IC_<50> value <s:1> 3.9μM, <s:1> youdaoplaceholder3 <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> <s:1> IC_<50> value <s:1> 7.8μM. Monoacetyl curcumin の pol lambda resistance against active に つ い て, surface プ ラ ズ モ ン resonance セ ン サ ー device (BIAcore X) お よ び analytical device (MALDI - TOF MS) molecular weight を with い て parsing し た と こ ろ, Monoacetyl Curcumin は matrix で あ る 2 lock DNA に combining す る の で は な く, pol lambda に す る こ と に よ っ て resistance against す る こ と が わ か っ た. さ ら に pol lambda は N - at the end of the lateral に 18 kda の BRCT ド メ イ ン を have し て お り, Monoacetyl curcumin は BRCT ド メ イ ン に combining し た. Tread の above results を ま え て, Monoacetyl curcumin と pol lambda, BRCT ド メ イ ン の コ ン ピ ュ ー タ · シ ミ ュ レ ー シ ョ ン に よ り combination (ド ッ キ ン グ) モ デ リ ン グ を be applied し た. Monoacetyl curcumin の ア セ チ ル base と BRCT ド メ イ ン の Lys63 が water element combination す る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Three-dimensional structural analysis of the binding site of two inhibitors, nervonic acid and lithocholic acid, of DNA polymerase beta and DNA topoisomerase

DNA聚合酶β和DNA拓扑异构酶两种抑制剂神经酸和石胆酸结合位点的三维结构分析

• 发表时间: 2005
• 期刊: Cur.Comp.-Aided Drug Design 1
• 作者: 本多俊和;大村敬一;葛野浩明編;大山修一;大山修一;Kouji Kuramochi et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Hiromi Yoshida et al.;Atsuko Itoh et al.;Yuko Yonezawa et al.;Isoko Kuriyama et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.
• 通讯作者: Yoshiyuki Mizushina et al.

Novel topoisomerase I and II inhibitors, parameritannins A-2 and A-3, are selective human cancer cytotoxins

新型拓扑异构酶 I 和 II 抑制剂，parameritannins A-2 和 A-3，是选择性人类癌症细胞毒素

• 发表时间: 2004
• 期刊: Int.J.Pharmacol. 1・3
• 作者: 本多俊和;大村敬一;葛野浩明編;大山修一;大山修一;Kouji Kuramochi et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Hiromi Yoshida et al.;Atsuko Itoh et al.;Yuko Yonezawa et al.;Isoko Kuriyama et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Akiko Saito et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Isoko Kuriyama et al.;Isoko Kuriyama et al.;Akitsu Ogawa et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Tetsuhiro Tsumura et al.;Akiko Saito et al.;Chikako Murakami-Nakai et al.
• 通讯作者: Chikako Murakami-Nakai et al.

Pseudodeflectusin, a novel isochroman derivative from Aspergillus pseudodefectus a parasite of the sea weed, Sargassum fusiform, as a selective human

Pseudodeflectusin，一种新型等色满衍生物，来自假缺陷曲霉，一种海草梭形马尾藻的寄生虫，作为选择性人类

• 发表时间: 2004
• 期刊: Bioorg.Med.Chem.Lett. 14・13
• 作者: 本多俊和;大村敬一;葛野浩明編;大山修一;大山修一;Kouji Kuramochi et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Hiromi Yoshida et al.;Atsuko Itoh et al.;Yuko Yonezawa et al.;Isoko Kuriyama et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Akiko Saito et al.;Yoshiyuki Mizushina et al.;Isoko Kuriyama et al.;Isoko Kuriyama et al.;Akitsu Ogawa et al.
• 通讯作者: Akitsu Ogawa et al.

糖脂質含有組成物、その用途およびその製造方法

含糖脂的组合物、其用途及其制造方法

• 发表时间: 2004

Structural Analysis of Mogrol and its Glycosides as Inhibitors of Animal DNA Polymerase and Human Cancer Cell Growth

• DOI: 10.2174/157018006776743224
• 发表时间: 2006-05
• 期刊: Letters in Drug Design & Discovery
• 影响因子: 1
• 作者: Y. Mizushina;T. Akihisa;Y. Hayakawa;Toshifumi Takeuchi;Isoko Kuriyama;Yuko Yonezawa;M. Takemura;I. Kato;F. Sugawara;H. Yoshida