DNA合成酵素新規分子種選択的阻害物質の探索・分子設計とケミカルノックアウト解析
DNA合成酵素新規分子種選択的阻害物質の探索・分子設計とケミカルノックアウト解析
寻找新型 DNA 合酶分子物种选择性抑制剂、分子设计和化学敲除分析
批准号：
16710161
负责人：
水品 善之
金额：
$2.43万
依托单位：
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2004
资助国家：
日本
项目状态：
已结题
起止时间：
2004 至 2005
中文摘要
翻译
昨年度の新規DNA合成酵素(DNAポリメラーゼ、pol)分子種群に対する特異的阻害物質のスクリーニングにより、食品素材である「ふきのとう」から単離・精製したフェノール系化合物であるPetasiphenolがpolλを特異的に阻害することを見出した。Petasiphenolと同じフェノール系化合物であり、化学構造が類似しているクルクミン(Curcumin)にもpolλ特異的阻害活性があった。そこで、クルクミンをリード化合物として、クルクミンの各種誘導体13物質を有機化学合成した。これら13物質のpol阻害活性を評価した結果、Monoacetyl curcuminがクルクミンよりも強いpolλ阻害活性を示した(Monoacetyl curcuminのIC_<50>値は3.9μM、クルクミンのIC_<50>値は7.8μM)。Monoacetyl curcuminのpolλ阻害活性について、表面プラズモン共鳴センサー装置(BIAcore X)および分子量解析装置(MALDI-TOF MS)を用いて解析したところ、Monoacetyl curcuminは基質である二本鎖DNAに結合するのではなく、polλに結合することによって阻害することがわかった。さらにpolλはN-末側に18kDaのBRCTドメインを有しており、Monoacetyl curcuminはBRCTドメインに結合した。以上の結果を踏まえて、Monoacetyl curcuminとpolλ・BRCTドメインのコンピュータ・シミュレーションにより結合(ドッキング)モデリングを実施した。Monoacetyl curcuminのアセチル基とBRCTドメインのLys63が水素結合することが示唆された。
英文摘要
昨年度の新規DNA合成酵素(DNAポリメラーゼ、pol)分子種群に対する特異的阻害物質のスクリーニングにより、食品素材である「ふきのとう」から単離・精製したフェノール系化合物であるPetasiphenolがpolλを特異的に阻害することを見出した。Petasiphenolと同じフェノール系化合物であり、化学構造が類似しているクルクミン(Curcumin)にもpolλ特異的阻害活性があった。そこで、クルクミンをリード化合物として、クルクミンの各種誘導体13物質を有機化学合成した。これら13物質のpol阻害活性を評価した結果、Monoacetyl curcuminがクルクミンよりも強いpolλ阻害活性を示した(Monoacetyl curcuminのIC_<50>値は3.9μM、クルクミンのIC_<50>値は7.8μM)。Monoacetyl curcuminのpolλ阻害活性について、表面プラズモン共鳴センサー装置(BIAcore X)および分子量解析装置(MALDI-TOF MS)を用いて解析したところ、Monoacetyl curcuminは基質である二本鎖DNAに結合するのではなく、polλに結合することによって阻害することがわかった。さらにpolλはN-末側に18kDaのBRCTドメインを有しており、Monoacetyl curcuminはBRCTドメインに結合した。以上の結果を踏まえて、Monoacetyl curcuminとpolλ・BRCTドメインのコンピュータ・シミュレーションにより結合(ドッキング)モデリングを実施した。Monoacetyl curcuminのアセチル基とBRCTドメインのLys63が水素結合することが示唆された。
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Three-dimensional structural analysis of the binding site of two inhibitors, nervonic acid and lithocholic acid, of DNA polymerase beta and DNA topoisomerase
DNA聚合酶β和DNA拓扑异构酶两种抑制剂神经酸和石胆酸结合位点的三维结构分析
DNA聚合酶β和DNA拓扑异构酶两种抑制剂神经酸和石胆酸结合位点的三维结构分析
DOI：
--
发表时间：
2005
期刊：
Cur.Comp.-Aided Drug Design 1
影响因子：
--
作者：
[本多俊和, 大村敬一, 葛野浩明編, 大山修一, 大山修一, Kouji Kuramochi et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Hiromi Yoshida et al., Atsuko Itoh et al., Yuko Yonezawa et al., Isoko Kuriyama et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Yoshiyuki Mizushina et al.]
通讯作者：
Yoshiyuki Mizushina et al.
Novel topoisomerase I and II inhibitors, parameritannins A-2 and A-3, are selective human cancer cytotoxins
新型拓扑异构酶 I 和 II 抑制剂，parameritannins A-2 和 A-3，是选择性人类癌症细胞毒素
新型拓扑异构酶 I 和 II 抑制剂，parameritannins A-2 和 A-3，是选择性人类癌症细胞毒素
DOI：
--
发表时间：
2004
期刊：
Int.J.Pharmacol. 1・3
影响因子：
--
作者：
[本多俊和, 大村敬一, 葛野浩明編, 大山修一, 大山修一, Kouji Kuramochi et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Hiromi Yoshida et al., Atsuko Itoh et al., Yuko Yonezawa et al., Isoko Kuriyama et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Akiko Saito et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Isoko Kuriyama et al., Isoko Kuriyama et al., Akitsu Ogawa et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Tetsuhiro Tsumura et al., Akiko Saito et al., Chikako Murakami-Nakai et al.]
通讯作者：
Chikako Murakami-Nakai et al.
Pseudodeflectusin, a novel isochroman derivative from Aspergillus pseudodefectus a parasite of the sea weed, Sargassum fusiform, as a selective human
Pseudodeflectusin，一种新型等色满衍生物，来自假缺陷曲霉，一种海草梭形马尾藻的寄生虫，作为选择性人类
Pseudodeflectusin，一种新型等色满衍生物，来自假缺陷曲霉，一种海草梭形马尾藻的寄生虫，作为选择性人类
DOI：
--
发表时间：
2004
期刊：
Bioorg.Med.Chem.Lett. 14・13
影响因子：
--
作者：
[本多俊和, 大村敬一, 葛野浩明編, 大山修一, 大山修一, Kouji Kuramochi et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Hiromi Yoshida et al., Atsuko Itoh et al., Yuko Yonezawa et al., Isoko Kuriyama et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Akiko Saito et al., Yoshiyuki Mizushina et al., Isoko Kuriyama et al., Isoko Kuriyama et al., Akitsu Ogawa et al.]
通讯作者：
Akitsu Ogawa et al.
糖脂質含有組成物、その用途およびその製造方法
含糖脂的组合物、其用途及其制造方法
含糖脂的组合物、其用途及其制造方法
DOI：
--
发表时间：
2004
期刊：
影响因子：
--
作者：
[]
通讯作者：
DOI：
10.2174/157018006776743224
发表时间：
2006-05
期刊：
Letters in Drug Design & Discovery
影响因子：
1
作者：
[Y. Mizushina;T. Akihisa;Y. Hayakawa;Toshifumi Takeuchi;Isoko Kuriyama;Yuko Yonezawa;M. Takemura;I. Kato;F. Sugawara;H. Yoshida]
通讯作者：
Y. Mizushina;T. Akihisa;Y. Hayakawa;Toshifumi Takeuchi;Isoko Kuriyama;Yuko Yonezawa;M. Takemura;I. Kato;F. Sugawara;H. Yoshida
共 19 条
DNAポリメラーゼβおよびDNAトポイソメラーゼII新規特異的阻害物質の研究
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批准号：14780466
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项目类别：Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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资助金额：$2.24万
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财政年份：2002
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负责人：水品 善之
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依托单位：
DNAポリメラーゼβとその新規特異的阻害天然物の結合の立体構造的研究
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批准号：12780442
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项目类别：Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
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资助金额：$1.34万
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财政年份：2000
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负责人：水品 善之
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依托单位：
海外基金