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Molecular mechanisms for pancreatic beta cell failure・a viewpoint from endoplasmic reticulum stress

胰腺β细胞衰竭的分子机制·内质网应激的观点

基本信息

批准号：
17390258
负责人：
OKA Yoshitomo
金额：
$ 9.6万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17390258/
关键词：
insulin secretion pancreatic β cell endoplasmic reticulum stress 糖尿病 WFS1 膵ラ島小胞体カルシウム

项目摘要

Wolfram syndrome, an autosomal recessive disorder associated with diabetes mellitus and optic atrophy is caused by mutations in the WFS1 gene encoding an endoplasmic reticulum (ER) membrane protein. Herein, we report that pancreatic islets of wfs1-deficient mice exhibit increases in PKR-like ER kinase phosphorylation, chaperone gene expressions and active XBP1 protein levels, indicating an enhanced ER stress response. We established wfs1-deficient MIN6 clonal (β-cells by crossing wfs1-deficient mice with mice expressing simian virus 40 large T antigen in β-cells. These cells show essentially the same alterations in ER stress responses as wfs1-deficient islets, which were reversed by re-expression of WFS1 protein or overexpression of GRP78, a master regulator of ER stress. In contrast, these changes are observed neither in heart, skeletal muscle, nor brown adipose tissues with WFS 1-deficiency. The enhanced ER stress results in increased caspase 3 cleavage and reduced BrdU incorporation in the mutant islets, indicating accelerated apoptotic processes and impaired cell cycle progression in the mutant islets. These changes are associated with increased expression of p21^<CIP1> in wfs1-deficient islets and clonal β-cells. Treatment of islets with thapsigargin, an ER stress inducer, caused upregulation of p21^<CIP1>, and forced expression of p21^<CIP1> resulted in reduction in reduced MIN6 β-cell numbers, suggesting that the ER stress-induced increase in p21^<CIP1> expression to be involved in β-cell loss in the mutant islets. These data indicate that WFS1-deficiency activates the ER stress response specifically in β-cells, causing β-cell loss through increased apoptosis and impaired cell cycle progression.

Wolfram 综合征是一种与糖尿病和视神经萎缩相关的常染色体隐性遗传疾病，由编码内质网 (ER) 膜蛋白的 WFS1 基因突变引起。在此，我们报告 wfs1 缺陷小鼠的胰岛表现出 PKR 样 ER 激酶磷酸化、伴侣基因表达和活性 XBP1 蛋白水平的增加，表明 ER 应激反应增强。我们通过将 wfs1 缺陷小鼠与在 β 细胞中表达猿病毒 40 大 T 抗原的小鼠杂交，建立了 wfs1 缺陷的 MIN6 克隆（β 细胞）。这些细胞在 ER 应激反应中表现出与 wfs1 缺陷胰岛基本相同的改变，但通过 WFS1 蛋白的重新表达或 ER 主要调节因子 GRP78 的过表达来逆转这种变化。压力。相比之下，在患有 WFS 1 缺陷的心脏、骨骼肌或棕色脂肪组织中都没有观察到这些变化。增强的内质网应激导致突变胰岛中 caspase 3 裂解增加和 BrdU 掺入减少，表明突变胰岛中细胞凋亡过程加速和细胞周期进程受损。这些变化与 p21^<CIP1> 表达增加有关 wfs1 缺陷的胰岛和克隆 β 细胞。用毒胡萝卜素（一种 ER 应激诱导剂）处理胰岛，导致 p21^<CIP1> 上调，并且 p21^<CIP1> 的强制表达导致 MIN6 β 细胞数量减少，表明 ER 应激诱导的 p21^<CIP1> 表达增加与胰岛中 β 细胞损失有关。突变的胰岛。这些数据表明，WFS1 缺陷会特别激活 β 细胞中的 ER 应激反应，通过增加细胞凋亡和受损的细胞周期进程导致 β 细胞损失。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Efficient and controlled gene expression in mouse pancreatic islets by arterial delivery of tetracycline-inducible adenoviral vectors

DOI：
10.1677/jme.1.02189
发表时间：
2007-02-01
期刊：
JOURNAL OF MOLECULAR ENDOCRINOLOGY
影响因子：
3.5
作者：
Takahashi, Rui;Ishihara, Hisamitsu;Oka, Yoshitomo
通讯作者：
Oka, Yoshitomo

Endoplasmic reticulum stress induces Wfs1 gene expression in pancreatic β-cells via transcriptional activation

DOI：
10.1530/eje.1.01945
发表时间：
2005-07-01
期刊：
EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY
影响因子：
5.8
作者：
Ueda, K;Kawano, J;Tanizawa, Y
通讯作者：
Tanizawa, Y

Constitutively active PDX1 induced efficient insulin production in adult murine liver

DOI：
10.1016/j.bbrc.2004.11.047
发表时间：
2005-01-14
期刊：
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
影响因子：
3.1
作者：
Imai, J;Katagiri, H;Oka, Y
通讯作者：
Oka, Y

WFS1-deficiency enhances endoplasmic reticulum stress, triggers apoptotic pathway and impairs cell cycle progression specifically in pancreatic β-cells.

WFS1 缺陷会增强内质网应激，触发细胞凋亡途径并损害细胞周期进程，特别是在胰腺 β 细胞中。

DOI：
发表时间：
2006
期刊：
Hum Mol Genet 15・10
影响因子：
0
作者：
Yamada T;Ishihara H;Tamura A;Takahashi R;Yamaguchi S;Takei D;Tokita A;Satake C;Tashiro F;Katagiri H;Aburatani H;Miyazaki J-I;Oka Y
通讯作者：
Oka Y

Dissipating excess energy stored in the liver is a potential treatment strategy for diabetes associated with obesity