Experimental pathologic study on the pathogenesis of cerebral lesions in tuberous sclerosis

结节性硬化症脑病变发病机制的实验病理研究

基本信息

批准号：
17500222
负责人：
MIZUGUCHI Masashi
金额：
$ 2.58万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

Tuberous sclerosis complex (TSC) is caused by a mutation of either the TSC1 or TSC2 gene. The protein product of the TSC2 gene, tuberin, is a negative regulator of the insulin signal transduction pathway. Factors upstream of tuberin include insulin, PI3K and Akt, and those downstream of tuberin include Rheb, mTOR, p70S6K and S6. Previous studies have revealed that, in human TSC lesions (tumors and hamartias) dysfunction of tuberin causes hyper-activation of the mTOR pathway and over-phosphorylation of S6. Tumors occur according to the two-hit hypothesis. The activity of upward factors, such as PI3K and Akt, was hypothesized to be suppressed by a feedback mechanism. In hamartias like cortical tubers of the cerebral cortex, there is no second hit, and the possibility of constitutive activation of the PI3K/Akt pathway has been pointed out.In this study, we first examined these hypotheses by immunohistochemical studies of Eker rat, an animal model of TSC caused by a loss-of-function mutati … More on of the Tsc2 gene. Malignant tumors of the Eker rat cerebrum and kidneys showed no hyper-activation of Akt. The hyper-phosphorylation of mTOR and p70S6K was noted in a small subpopulation of tumor cells. In the cerebral hamartia (cortical tuber), there was normal Akt phosphorylation, as well as an absence of mTOR and p70S6K phosphorlation, in contrast to hyper-phosphorylation of Akt and p70S6K in reactive astrocytes. All these lesions, both tumors and hamartias, showed prominent hyper-phosphorylation of S6.We nest examined the phophorylation status of these factors by Western blotting. In the kidneys (non-cancerous tissues) and cerebrum, the expression and phosphorylation of Akt, tuberin, mTOR, p70S6K and S6 was normal. The renal cell cancer of Eker rats showed hypo-phosphorylation of Akt, low expression of tuberin, high expression of mTOR and hyper-phosphorylation of S6, but no hyper-phosphorylation of p70S6K.These results suggested a negative feedback mechanism from the downstream to the upstream of this pathway, and S6 activation by a factor other than p70S6K. Less

结节硬化症复合物（TSC）是由TSC1或TSC2基因的突变引起的。 TSC2基因Tuberin的蛋白质产物是胰岛素信号转导途径的负调节剂。 Tuberin上游的因素包括胰岛素，PI3K和AKT，而Tuberin下游的因素包括Rheb，MTOR，P70S6K和S6。先前的研究表明，在人类TSC病变（肿瘤和Hamartias）中，结核蛋白功能障碍会导致MTOR途径过度激活S6的MTOR途径和过度磷酸化。根据两次打击的假设发生肿瘤。假设向上因素（例如PI3K和AKT）的活性被反馈机制抑制。在大脑皮质的皮质块茎中，没有第二次命中，并且已经指出了PI3K/AKT途径的组成型激活的可能性。在这项研究中，我们首先检查了这些假设是通过eker大鼠的免疫组织研究，TSC的动物模型，由fotuntiuts造成的tsc的动物模型……更多。 Eker大鼠大脑和肾脏的恶性肿瘤没有AKT过度激活。在肿瘤细胞的小亚群中发现了MTOR和P70S6K的高磷酸化。在反应性星形细胞中AKT和P70S6K的高磷酸化相反，在反应性星形胶质细胞中的高磷酸化相反，在脑瘤（皮质块茎）中，AKT磷酸化以及MTOR和P70S6K磷酸化的缺乏。所有这些病变，无论是肿瘤还是哈马蒂亚氏病，都显示出S6的明显高磷酸化。我们的Nest通过蛋白质印迹检查了这些因素的磷酸化状态。在肾脏（非癌组织）和大脑中，AKT，Tuberin，mTOR，P70S6K和S6的表达和磷酸化是正常的。 Eker大鼠的肾细胞癌显示AKT的低磷酸化，Tuberin的低表达，MTOR的高表达和S6的高磷酸化，但没有P70S6K的高磷酸化。这些结果表明，从下游到该途径上游的负反馈机制，而S6激活了P70S6K以外的其他因素。较少的

项目成果

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专利数量（0）

Mutation and expression analyses of the MET and CDKN2A genes in rhabdomyosarcoma with emphasis on MET overexpression

DOI：
10.1002/gcc.20416
发表时间：
2007-04-01
期刊：
GENES CHROMOSOMES & CANCER
影响因子：
3.7
作者：
Chen, Yuyan;Takita, Junko;Hayashi, Yasuhide
通讯作者：
Hayashi, Yasuhide

結節性硬化症モデル動物Ekerラットの大脳に発生した悪性脳腫瘍.

结节性硬化症模型动物 Eker 大鼠的大脑中出现恶性脑肿瘤。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
影响因子：
0
作者：
水口雅;ほか
通讯作者：
ほか

【臨床医のための神経病理】結節性硬化症

[临床医生神经病理学] 结节性硬化症

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Clinical Neuroscience 23
影响因子：
0
作者：
Cao Y;et. al.;水口雅
通讯作者：
水口雅

Tuberous sclerosis complex 2 loss-of-function mutation regulates reactive oxygen species production through Rac1 activation.

DOI：
10.1016/j.bbrc.2008.01.077
发表时间：
2008-03
期刊：
Biochemical and biophysical research communications
影响因子：
3.1
作者：
Tsukasa Suzuki;Swadesh K. Das;H. Inoue;M. Kazami;O. Hino;Toshiyuki Kobayashi;R. Yeung;Ken-Ichi Kobayashi;T. Tadokoro;Yuji Yamamoto
通讯作者：
Tsukasa Suzuki;Swadesh K. Das;H. Inoue;M. Kazami;O. Hino;Toshiyuki Kobayashi;R. Yeung;Ken-Ichi Kobayashi;T. Tadokoro;Yuji Yamamoto

結節性硬化症

结节性硬化症