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インフラックス・トランスポーターの異物取り込み・排出分子機構

流入转运蛋白摄取和排泄异物的分子机制

基本信息

批准号：
17790118
负责人：
久保義行
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

本課題では、有機カチオン/カルニチントランスポーター・OCTN1およびOCTN2に焦点を絞り、これら分子の取り込み・排出機能が薬物の体内動態に及ぼす影響・メカニズムを解明することを目的とした。本年度は、作製を完了したoctn1遺伝子欠損動物(octn1^<-/->マウス)を用いて動態解析を実施した。octn1^<-/->マウスに放射標識化テトラエチルアンモニウム([^<14>C]TEA)静脈投与後し、その血中濃度・累積尿中蓄積量を経時的に測定した結果、octn1^<-/->マウスでは野性型と同等レベルを示された。また、各臓器の血漿/臓器濃度比に関してもoctn1^<-/->野性型マウス間で有意な差は見出されなかった。これらのことから、TEAの体内動態にOctn1が影響を及ぼす可能性は低いと考えられた。また、Octn2の機能欠損マウスであるjvsマウスを用いてH1アンタゴニストであるメピラミンの体内動態試験を実施した。この結果、野性型-jvsマウス間において心臓や腎臓などにおいてメピラミンの臓器分布に顕著な差が見出された。臓器スライスを用いたin vitro実験では、Octn2が心臓のメピラミン排出に関わることが示され、以上の結果から、生体において、Octn2はカルニチンを細胞内に取り込むインフラックス・トランポーターである一方で、有機カチオンに対してはエフラックス・トランスポーターとして機能することが示された(投稿準備中)。また、H1アンタゴニストには心臓毒性が知られており、今後、心臓毒性とOctn2の関わりを検討が重要と考えられる。今年度の結果は、Octn2の薬物体内動態における寄与が示され、また、心臓毒性との関わりが示唆された。その一方、Octn1に関しては、それを示す結果が得られなかったが、今後、多様な化合物を試みることにより、その役割を解明できると期待される。

This topic is focused on organic カチオン/カルニチントランスポーター・OCTN1 およびOCTN2に focus をtwisting り, こThe internal dynamics of the molecule and the excretion function of the substance are explained and the purpose of the molecule is explained. This year, the production of octn1 has been completed, and the remaining animals (octn1^<-/->マウス) have been analyzed dynamically using いて. octn1^<-/->マウスにradiation-labeled テトラエチルアンモニウム([^<14>C]TEA) after intravenous administration, The results of the measurement of the blood concentration and cumulative urine accumulation amount, octn1^<-/->マウスではwild type and the same level of された.また、The concentration ratio of plasma/organism in each device is different.これらのことから、TEA's internal dynamics にOctn1 がimpact を and ぼすpossibility はlow いとtest えられた.また、Octn2のfunctionality impairmentマウスであるjvsマウスを用いてH1 アンタゴニストであるメピラミンの in vivo dynamic test 験を実士した.このRESULTS, wild type-jvsマウス间において心臓や神臓などにおいてメピラミンの铓器distributionに顕与な differenceが见出された.蓓器スライスを用いたin vitro実験では、Octn2が心臓のメピラミン出に关わることがshowされ、The result of the above から、生生において、Octn2はカルニチンを intracellular にGET り込むインフラックス・トランポーターである方で、organic カチオンに対してはエフラックス・トランスポーターとしてfunctionality することが Demonstration された (preparing for submission).また、H1アンタゴニストには心臓toxicity がknow られており、From now on, the cardiotoxicity とOctn2 の关わりを検検がimportantと考えられる. This year's results, Octn2's in-body dynamics, and body dynamics, and heart toxicity, and heart toxicity are shown.その方、Octn1に关しては、それをshowすRESULTSがgetられなかったが、Now Finally, the multi-compound みることにより, the そのservice cut を Explain the clarification できるとanticipation される.