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神経変性・細胞死を抑制するプロテアソーム活性化因子の遺伝学的解析

抑制神经变性和细胞死亡的蛋白酶体激活剂的遗传分析

基本信息

批准号：
17790256
负责人：
倉永英里奈
金额：
$ 2.18万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

多くの神経変性疾患において、細胞内の異常タンパク質の凝集・蓄積とそれに伴う神経細胞死が共通する病態としで知られている。通常細胞内の異常タンパク質は、タンパク質分解機構の一つであるユビキチンプロテアソームシステム(UPS)によって分解され細胞内の恒常性が維持されているが、UPSが正常に働かない場合、細胞内の異常タンパク質は凝集体を形成して神経変性や神経細胞死を引き起こすことが明らかになりつつある。しかしながら、実際にプロテアソーム活性の変化と神経変性疾患の関与に関して、in vivoで解析を行った研究はこれまでに少ない。我々は、ショウジョウバエをモデル生物として用いて、in vivoにおける神経変性とプロテアソーム活性の関与を示すことを試みた。これまでに行った神経変性抑制因子の過剰発現型スクリーニングにより、DANC系統を同定した。DANC系統による抑制型表現系の原因を特定するために、DANC系統がコードする遺伝子の探索を行ったところ、その候補に26Sプロテアソームの構成因子であるRpn11が同定された。DANC系統ではRpn11の過剰発現により、神経変性の抑制表現型が得られたと考えられる。Rpn11がプロテアソーム構成因子であることからプロテアソーム活性に着目し、ショウジョウバエ個体におけるプロテアソーム活性を測定したところ、DANC系統及びRpn11発現系統において恒常的にプロテアソーム活性が上昇しているという結果を得た。また、ショウジョウバエにおいてRpn11遺伝子のノックダウンを行ったところ、プロテアソーム活性の減少・神経変性様表現系の表出が確認されたことから、in vivoにおける神経変性とプロテアソーム活性の変化が密接に関係していることが示唆された。本研究の成果は、現在投稿準備中である。

Many neurological disorders, abnormal cellular changes, aggregation, accumulation, and common diseases associated with neuronal cell death In general, abnormal intracellular substances, such as protein, protein and protein decomposition mechanism, are decomposed to maintain the constancy of intracellular substances, UPS is normal, abnormal intracellular substances, such as protein, protein and protein, are formed to cause neuronal cell death. The relationship between the activity and the mental disorders in vivo is studied. We are trying to find a way to improve the quality of our products. This is the first time that the DANC system has been identified. While the reasons for the inhibitory expression system in the Danc system are specific, Rpn11 is also a component of the 26S platform as candidates for the Danc system to explore the legacy of the computer. The DANC system is characterized by Rpn11 over-expression, neurologic inhibition and phenotype. Rpn11 is the most important component of the system. The activity of Rpn11 is the most important component of the system. The activity of Rpn11 is the most important component of the system. The expression of the neurobehavioral behavior of the Rpn11 gene in vivo was confirmed to be closely related to the decrease in neurobehavioral activity. The results of this research are currently being prepared for submission.