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神経細胞死を抑制するプロテアソーム活性化因子の遺伝学的解析

抑制神经细胞死亡的蛋白酶体激活剂的遗传分析

基本信息

批准号：
17028008
负责人：
倉永英里奈
金额：
$ 4.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

多くの神経変性疾患において、細胞内の異常タンパク質の凝集・蓄積とそれに伴う神経細胞死が共通する病態として知られている。通常細胞内の異常タンパク質は、タンパク質分解機構の一つであるユビキチンプロテアソームシステム(UPS)によって分解され細胞内の恒常性が維持されているが、UPSが正常に働かない場合、細胞内の異常タンパク質は凝集体を形成して神経変性や神経細胞死を引き起こすことが明らかになりつつある。しかしながら、実際にプロテアソーム活性の変化と神経変性疾患の関与に関して、in vivoで解析を行った研究はこれまでに少ない。私たちは、ショウジョウバエをモデル生物として用いて、in vivoにおける神経変性とプロテアソーム活性の関与を示すことを試みた。まず、神経変性が晩発性に発症する原因として加齢依存的なプロテアソーム活性の変化を想定し、ショウジョウバエ頭部のプロテアソーム活性を測定した。その結果、若年個体と比較して老齢個体におけるプロテアソーム活性の段階的な低下が槻察された。プロテアソーム活性の老齢個体における低下または若年個体での亢進が何によって制御されているのか、遺伝学的なスクリーニングにより制御分子の同定を目指している。また、これまでに行った神経変性抑制因子の過剰発現型スクリーニングにより、DANC系統を同定した。DANC系統による抑制型表現系の原因を特定するために、DANC系統がコードする遺伝子の探索を行ったところ、その候補に26Sプロテアソームの構成因子であるRpnが同定された。DANC系統ではRpnの過剰発現により、神経変性の抑制表現型が得られたと考えられる。Rpnがプロテアソーム構成因子であることからプロテアソーム活性に着目し、ショウジョウバエ個体におけるプロテアソーム活性を測定したところ、DANC系統及びRpn発現系統において恒常的にプロテアソーム活性が上昇しているという結果を得た。また、ショウジョウバエにおいてRpn遺伝子のノックダウンを行ったところ、プロテアソーム活性の減少・神経変性様表現系の表出が確認されたことから、in vivoにおける神経変性とプロテアソーム活性の変化が密接に関係していることが示唆された。

Many neurological disorders, abnormal cellular changes, aggregation, accumulation, and common diseases associated with neuronal cell death In general, abnormal intracellular substances, such as protein, protein and protein decomposition mechanism, are decomposed to maintain the constancy of intracellular substances, UPS is normal, abnormal intracellular substances, such as protein, protein and protein, are formed to cause neuronal cell death. The relationship between the activity and the mental disorders in vivo is studied. The relationship between the activity of the enzyme and the activity of the enzyme in vivo To determine the cause of the delayed onset of mental illness and the change in the activity of the brain in response to stress. As a result, if the age of the individual is lower than the age of the individual, the activity level of the individual is lower than that of the individual. The activity of the enzyme is low in the elderly, but it is high in the elderly. The activity of the enzyme is low in the elderly. The activity of the enzyme is high in the elderly. The DANC system is stable because of the excessive occurrence of neurologic inhibition factors. The reason for the suppression of the Danc system is specific, and the Danc system is consistent with the component factors of the candidate 26S. The DANC system is characterized by an inhibition phenotype of Rpn and neurogenesis. Rpn system component factors were measured in terms of the activity of Rpn system components. The results showed that the activity of Rpn system components was increased in terms of the activity of Rpn system components. The expression of the protein in vivo was confirmed by the expression of the protein in vivo and the expression of the protein in vivo.