Flt3経路を介した急性骨髄性白血病発症の分子機構の解明及び治療開発

通过 Flt3 途径阐明急性髓系白血病发病的分子机制和治疗开发

• 批准号: 17790635
• 负责人: 高橋 伸一郎
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17790635/
• 关键词: 遺伝子; シグナル伝達; 内科

申請者はこれまでに、Flt3-ITDが、下流のMEK/ERKなどのシグナル伝達系を活性化することにより、転写のco-repressorであるSMRT(silencing mediator of retinoic and thyroid hormone receptors)の核外排出をひきおこし、異常遺伝子発現制御、さらにはSMRTと相互作用する、AML細胞増殖抑制因子であるPLZF(promyelocytic leukemia zinc finger)の機能阻害によるAML細胞異常増殖に結びついていることを明らかにしている(Takahashi et al., 2004, Blood, 4650-4658)。このことは、Flt3変異型AML細胞において、SMRTは機能抑制状況下にあり、SMRT阻害剤である亜ヒ酸がFlt3変異型白血病に特異的な効果がある可能性を示している。そこでFlt3阻害剤と亜ヒ酸の併用効果について、Flt3-ITD細胞を用いて検討を行ったところ、この2剤の併用がアポトーシスを強く引き起こすことが証明された。また、これら2剤投与における細胞増殖抑制効果の検討を行ったところ、Flt3-ITDをもつ細胞株(BaF3-Flt3-ITD,MV4-11,PL-21)ではChou talalay methodにおける細胞増殖阻害のcombination index(CI)が、2つの薬剤の全ての有効濃度で1.0以下(相加〜相乗作用)であったのに対し、Flt3野生型の細胞株(RS4-11,NB4)ではCIが1より大であった(拮抗作用)。以上よりFlt3変異をもつ白血病細胞に対して、Flt3阻害剤と亜ヒ酸の併用療法は極めて効果的であることが示された。

Applicants respond to requests for Flt3-ITD, MEK/ERK downstream, and SMRT for activation of the co-repressor system.(silencing mediator of retinoic and thyroid hormone receptors) Extranuclear efflux, abnormal gene generation, SMRT interaction PLZF(promyocytic leukemia zinc finger) is a functional inhibitor of AML cell proliferation (Takahashi et al., 2004, Blood, 4650-4658)。The possibility of specific effects of Flt3 variant AML cells under functional inhibition of SMRT is shown. The combination of Flt3 inhibitor and acid is proved to be effective. Flt3-ITD cells are used in the study of Flt3 inhibitor and acid. Cell lines derived from Flt3-ITD are used in the study of cell proliferation inhibition effects.(BaF3-Flt3-ITD, MV4 -11,PL-21) The combination index(CI) of cell proliferation inhibition caused by Chou talay method is less than 1.0 (additive effect).(RS4-11,NB4) CI 1 (antagonism). The above Flt3 inhibitors are used to treat leukemia cells, and Flt3 inhibitors are used to treat leukemia cells.

项目成果

Over-expression of Flt3 induces NFkB pathway and increases the expression of IL-6

Flt3 过表达诱导 NFkB 通路并增加 IL-6 的表达

• 发表时间: 2005
• 期刊: Leukemia Research 29・8
• 作者: Fujiwara T;Harigae H;Takahashi S.et al.;Takahashi S;Takahashi S et al.
• 通讯作者: Takahashi S et al.

Identification of flt3 internal tandem duplications downstream targets by high-throughput immunoblotting protein array system

通过高通量免疫印迹蛋白阵列系统鉴定 flt3 内部串联重复下游靶标

• 发表时间: 2006
• 期刊: American Journal of Hematology 81(9)
• 作者: Lin Q;Xiu Y;Jiang Y;Tsurui H;Nakamura K;Kodera S;Ohtsuji M;Ohtsuji N;Shiroiwa W;Tsukamoto K;Amano H;Amano E;Kinoshita K;Sudo K;Nishimura H;Izui S;Shirai T;Hirose S;天野浩文;Katayama Y.et al.;片山 由紀;片山 由紀;浜田 洋通;浜田 洋通;Kamegai J;Shimizu T;Takahashi S et al.;Takahashi S
• 通讯作者: Takahashi S

AML1B transcriptional repressor function is impaired by the Fit3 internal tandem duplication

Fit3 内部串联复制损害了 AML1B 转录抑制子功能

• 发表时间: 2005
• 期刊: British Journal of Haematology 130・3
• 作者: Fujiwara T;Harigae H;Takahashi S.et al.;Takahashi S;Takahashi S et al.;Takahashi S et al.
• 通讯作者: Takahashi S et al.

Trends in Signal Transduction Research (Chapter 8, FLT3 signal transduction and leukemia)

信号转导研究趋势（第8章，FLT3信号转导与白血病）

• 发表时间: 2007
• 作者: Fujiwara T;Harigae H;Takahashi S.et al.;Takahashi S;Takahashi S et al.;Takahashi S et al.;Takahashi S
• 通讯作者: Takahashi S

Differential gene expression profiling between wild-type and ALAS2-null erythroblasts: Identification of novel heme-regulated genes

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.11.163
• 发表时间: 2006-02-03
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Fujiwara, T;Harigae, H;Sasaki, T
• 通讯作者: Sasaki, T