Flt3経路を介した急性骨髄性白血病発症の分子機構の解明及び治療開発

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申請者はこれまでに、Flt3-ITDが、下流のMEK/ERKなどのシグナル伝達系を活性化することにより、転写のco-repressorであるSMRT(silencing mediator of retinoic and thyroid hormone receptors)の核外排出をひきおこし、異常遺伝子発現制御、さらにはSMRTと相互作用する、AML細胞増殖抑制因子であるPLZF(promyelocytic leukemia zinc finger)の機能阻害によるAML細胞異常増殖に結びついていることを明らかにしている(Takahashi et al., 2004, Blood, 4650-4658)。このことは、Flt3変異型AML細胞において、SMRTは機能抑制状況下にあり、SMRT阻害剤である亜ヒ酸がFlt3変異型白血病に特異的な効果がある可能性を示している。そこでFlt3阻害剤と亜ヒ酸の併用効果について、Flt3-ITD細胞を用いて検討を行ったところ、この2剤の併用がアポトーシスを強く引き起こすことが証明された。また、これら2剤投与における細胞増殖抑制効果の検討を行ったところ、Flt3-ITDをもつ細胞株(BaF3-Flt3-ITD,MV4-11,PL-21)ではChou talalay methodにおける細胞増殖阻害のcombination index(CI)が、2つの薬剤の全ての有効濃度で1.0以下(相加〜相乗作用)であったのに対し、Flt3野生型の細胞株(RS4-11,NB4)ではCIが1より大であった(拮抗作用)。以上よりFlt3変異をもつ白血病細胞に対して、Flt3阻害剤と亜ヒ酸の併用療法は極めて効果的であることが示された。