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成長ホルモンにより発生するインスリン抵抗性の原因分子同定のための新しい試み

识别生长激素引起的胰岛素抵抗分子的新尝试

基本信息

批准号：
15658080
负责人：
高橋伸一郎
金额：
$ 2.43万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

成長ホルモン(GH)は、インスリン様成長因子の産生を介した成長促進活性を有するが、同時にインスリン抵抗性をはじめとした種々の代謝制御活性を示し、GHの長期連用は糖尿病を誘発する可能性があるなど、臨床上問題となっている。しかし、GHによるインスリン抵抗性の発生機構は、全く明らかとなっていない。本年度、本研究では、3T3-L1脂肪細胞をGHで長時間処理後インスリン処理し、インスリンの細胞内シグナルを詳細に検討した。その結果、GH前処理により、インスリン受容体のチロシンキナーゼ活性や基質のひとつであるIRS-1のチロシンリン酸化は変化しないにも関わらず、もうひとつの受容体キナーゼ基質IRS-2のインスリン依存性チロシンリン酸化が抑制され、更に下流シグナル分子Aktのインスリン依存性活性化も抑制されることを見出した。そこで、恒常的に活性化しているAktを3T3-L1脂肪細胞に強制発現させたところ、GH前処理によるインスリン依存性糖取り込みの抑制が解除され、他の結果も併せると、GH前処理によりIRS-2を介したシグナルが抑制され、GLUT4は細胞膜に移行するのに関わらず、その糖輸送活性が阻害されていると結論された。そこで、GH前処理後のインスリン処理に応答してGLUT4に何らかの分子内修飾が起こっているか、二次元電気泳動を用いて検討したところ、GLUT4の分子内修飾は認められなかった。現在、GLUT4に結合し、GLUT4の糖輸送活性を修飾するような分子の同定を進めている。一方、ヒトGHを高発現するトランスジェニックラットより調製した脂肪細胞では、3T3-L1脂肪細胞と同様に、インスリン依存性糖取り込みの抑制が観察されたが、この糖取り込み抑制は、肝臓でのインスリンシグナルが強められ、インスリン依存性脂肪・グリコーゲン合成が増強されることで補償されることも明らかとなった。

Growth factor (GH) production, growth promoting activity, resistance, metabolic control activity, long-term diabetes induction potential, clinical problems. The resistance of the growth mechanism is completely different from that of the growth mechanism. This year, the present study examined in detail the intracellular structure of 3T3-L1 adipocytes after long-term treatment. As a result, GH pretreatment, IRS-1, IRS-2, IRS-2, IRS-1, IRS-2, IRS-2, IRS-1, IRS-1 The results showed that the inhibition of stress in Akt 3T3-L1 adipocytes was relieved by GH pretreatment, IRS-2 was inhibited by GH pretreatment, GLUT4 was inhibited by cell membrane migration, and glucose transport activity was inhibited by GH pretreatment. The intramolecular modification of GLUT4 after GH pretreatment is discussed in detail. The intramolecular modification of GLUT4 is discussed in detail in detail. Now, GLUT4 binding, GLUT4 sugar transport activity modification, molecular identity and progress. In one aspect, GH is highly expressed in adipocytes, 3T3-L1 adipocytes and isoforms, and glucose-dependent inhibition is observed in adipocytes. In one aspect, glucose-dependent inhibition is observed in adipocytes. In another aspect, glucose-dependent inhibition is observed in adipocytes. In another aspect, glucose-dependent synthesis is enhanced in adipocytes.