ヘパラン硫酸糖鎖伸長を標的とした関節リウマチ治療の新戦略

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細胞外基質や基底膜に存在するヘパラン硫酸プロテオグリカン(Heparan sulfate proteoglycan : HSPG)は、IL-8やMIP-1等のケモカイン、FGFやHGF等の成長因子、IL-3やIL-7等のインターロイキン、GM-CSF等のコロニー刺激因子を含むヘパリン結合性を有する特異的タンパク質を固相化して特虐部位に集積し、細胞間刺激伝達機構を効率よく誘導し、多様な生物活性を齎すが、骨吸収病態における役割は不明な点が多い。RAの病態形成においては、異常増殖した滑膜が、血管新生を伴って肉芽腫様となり関節腔内を占拠し、最終的には骨組織に侵入して関節破壊を生じる。その過程の中で、FGF-2)は、慢性持続性炎症と血管新生、骨破壊というRAの重要な病態のすべてに関与する中心的分子であることがわかってきたが、同時に、我々は、FGF-2シグナル伝達において不可欠なco-receptorとして機能するヘパラン硫酸糖鎖が、RA滑膜の内皮細胞のみならず、線維芽細胞(RASF)上にも特徴的に強く発現することを見出した。FGF-2シグナルを標的としたRA治療法の開発に関しては、国内において、山下らが、 Sprouty遺伝子導入による 「FGF-2・FGFR 1-Ras-Raf-MAPKシグナル伝達系」におけるRafを分子標的とする基礎研究をFGF-2トランスジェニックマウスを用いて進めているが、co-receptorであるヘパラン硫酸糖鎖の修飾に着眼したRAの疾患制御の試みは未だ無く、ヘパラン硫酸がRA滑膜線維芽細胞において特徴的に強く発現している事実から考えると、さらに疾患特異性の高い治療への応用が期待される。