肝細胞癌の多段階発癌におけるp27の発現制御機構に関する研究

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早期肝細胞癌や前癌病変における細胞周期シグナルの異常に関する報告はみられない.それらの病変における細胞周期シグナル,特にp27とその関連細胞周期シグナル(Skp2とJab1)の発現を検討した.肝細胞癌症例(合計:150病変,早期肝細胞癌:16病変,腺腫様過形成:9病変,結節内結節病変:6例を含む)のパラフィン包埋組織を研究材料とし,免疫組織化学染色法を用いて検討し,臨床病理学的因子との比較を行った.新鮮標本が得られた47病変では,リアルタイムRT-PCR法でmRNAの発現を検討した.免疫組織化学染色では,p27は背景肝細胞では核陽性反応を示さなかったが,腺腫様過形成(核陽性率LI平均37.0%),早期肝細胞癌(LI43.6%)では,古典的肝細胞癌(高分化型:LI47.7%,中分化型;LI49.2%)と同様に高い核陽性率を認めた.早期肝細胞癌におけるリアルタイムPCR法での検討でも同様に,背景肝組織と比較して腫瘍部で高いmRNAの発現を認めた.つまり,発癌のごく初期の段階からp27が過剰発現していた.一方で低分化型肝細胞癌では,p27の核陽性率は中分化型肝細胞癌と比較して有意に低下し(LI30.2%),p27を分解制御するユビキチンリガーゼであるSkp2の過剰発現を認めた.その核陽性率ならびにmRNAの発現は早期肝細胞癌や高〜中分化型肝細胞癌と比較して有意に高値であった.p27を核外に移行して分解を促進するJab1は,腺腫様過形成や早期肝細胞癌でもその過剰発現を認めた.肝細胞癌においては,P27とその関連細胞周期シグナルが発癌,脱分化の過程で大きく変化し,さらにP27は肝細胞癌の前癌病変や早期肝細胞癌の診断学的マーカーとなり得る可能性が示唆された.Skp2はp27の脱分化の過程,Jab1はより早期の段階からp27の分解制御に関与すると考えられた.