脳梗塞病態の分子基盤としてのNMDA受容体チロシンリン酸化とその制御に関する研究

NMDA受体酪氨酸磷酸化及其调控作为脑梗死病理分子基础的研究

基本信息

批准号：
17700357
负责人：
高木教夫
金额：
$ 1.66万
依托单位：
Tokyo University of Pharmacy and Life Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は臨床上多く観察される脳血管障害を鑑み、ラット中大脳動脈閉塞再灌流病態での代謝型グルタミン酸受容体を介するNMDA受容体チロシンリン酸化と梗塞巣形成との関連について受容体拮抗薬を用いて検討した。平成17年度には、中大脳動脈閉塞再灌流4時間目に非受容体型チロシンキナーゼSrcの活性上昇に伴うNMDA受容体NR2Aサブユニットのチロシンリン酸化増大を明らかにした。本年度はNR2Bサブユニットのチロシンリン酸化を免疫沈降法で検討した結果、虚血群のNR2Bチロシンリン酸化はcontrol群の約4倍に増大していた。mGluR1拮抗薬LY367385(10mg/kg)を中大脳動脈閉塞5分後に左大腿静脈より投与すると梗塞巣体積はvehicle群と比較し減少すること(平成17年度成果)から、本年度はLY367385のNMDA受容体NR2サブユニットチロシンリン酸化に及ぼす効果を免疫沈降法を用いて検討した。その結果、再灌流4時間目に増大したNR2Aサブユニットの増大はLY367385の投与により有意に抑制された。一方、NR2Bサブユニットのチロシンリン酸化増大にはLY367385の投与はなんら影響を与えないことが明らかとなった。以上本年度の研究結果より、中大脳動脈閉塞再灌流後の梗塞巣形成には代謝型グルタミン酸受容体が一部関与し、その作用機序として再灌流後早期に増大するNMDA受容体NR2Bサブユニットのチロシンリン酸化ではなく、NR2Aサブユニットのチロシンリン酸化増大が重要な役割を演じている可能性を示した。

鉴于临床上常见的脑血管疾病，这项研究研究了使用受体拮抗剂的大鼠中大鼠中大鼠中动脉闭塞病理病理学中代谢谷氨酸受体磷酸化和梗塞灶形成之间的关系。在2005年，我们发现在大脑中动脉闭塞再灌注的第4小时，非受体酪氨酸激酶SRC的活性增加后，NMDA受体NR2A亚基的酪氨酸磷酸化增加。今年，我们使用免疫沉淀研究了NR2B亚基的酪氨酸磷酸化，并发现缺血组的NR2B酪氨酸磷酸化增加了约四倍的四倍。由于梗塞体积减小当MGLUR1拮抗剂LY367385（10 mg/kg）在闭塞大脑中动脉后5分钟从左股静脉施用（2005年的结果），因此使用了Immunitatatatation Immunatation Immunitation对NMDA受体NR2亚基硫化物的影响。结果，通过LY367385的给药，NR2A亚基增加在4小时时被显着抑制。另一方面，已经揭示了LY367385的给药对NR2B亚基的酪氨酸磷酸化的增加没有影响。 The above-mentioned results of this year show that metabolic glutamate receptors are partially involved in the formation of infarct foci after reperfusion of the middle cerebral artery, and the mechanism of action of this may be that increased tyrosine phosphorylation of the NR2A subunit, rather than tyrosine phosphorylation of the NMDA receptor NR2B subunit, which increases early after reperfusion, plays一个重要的角色。