発達期海馬での異シナプス性長期抑圧誘発におけるカンナビノイドの役割

大麻素在诱导发育中海马异质突触长期抑制中的作用

基本信息

批准号：
17700369
负责人：
安田浩樹
金额：
$ 1.6万
依托单位：
Gunma University (2006-2007)Osaka University (2005)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

出生直後の幼若な脳組織では、GABA等の"抑制系シナプス"の発達が乏しい上に、細胞内塩素イオン濃度が高い為にGABAシナプスが興奮性として機能する等、神経興奮が起こりやすいと考えられており、実際ヒトにおいても例えば"熱性けいれん"のような幼児における脳の過興奮が生じやすいのは、このような背景があると思われる。そこで私たちは発達期海馬において、いわゆる"抑制系シナプス"以外の、興奮を抑えるシステムがあるのではないかと考え、大麻の内因性成分であるエンドカンナビノイドに注目した。発達期海馬においてシナプス後部でのPKAを介する長期増強があることは以前報告したが(Yasuda, et. al.,2003)、このときエンドカンナビノイドによって異シナプス性長期抑圧が見られる。これは生後0-1週海馬に強く発現しており、特に0週(生後2-5日)においては長期増強自体をマスクしてしまう。これは上記の乏しい"抑制性シナプス"の代わりに組織の過興奮を押さえる仕組みであると考える。生後一週(生後7-10日)になると長期増強はエンドカンナビノイドの抑制を受けなくなるが、これは神経終末あるいは軸索の活動によってプレシナプスにおいてPKAが活性化されて、エンドカンナビノイドから守る役割をしていることを示唆する結果を得た。このように発達期海馬においては、エンドカンナビノイドとPKAのバランスで興奮性が制御されている。もう一点は上記の異シナプス性長期抑圧は、意外なことにfiber volleyの減少を伴っていた。カンナビノイド受容体は比較的成熟した海馬ではfiber volleyの変化を起こさないと言う論文もあるが、未熟な海馬では少し事情が異なるようで、例えばMAPK阻害剤存在下では高頻度刺激のあとにfiber volleyの増大が見られる(未発表)。Fiber volleyの減少はバリウムや4-APといったカリウムチャネル拮抗剤で阻害されるので、カリウムチャネルの活性化によって生じていることが示唆された。

人们认为，在GABA中很少发生的年轻脑组织中，神经兴奋性激发可能会发生，并且由于高细胞内氯离子离子浓度，GABA突触起着兴奋性。实际上，这就是大脑过度兴奋性发生在人类中的原因，例如婴儿期，例如“胎儿抽搐”。因此，我们认为可能有一个抑制兴奋的系统，而不是发育海马中所谓的“抑制性突触”，而专注于内源性大麻素（大麻内源性成分）。尽管我们以前报道说，PKA介导的发育海马长期增强是PKA介导的后突触区域（Yasuda等，等，2003），但内源性大麻素可以观察到异质突触的长期抑制。这是在出生后0-1周的海马中强烈表达的，它掩盖了长期增强本身，尤其是在0周（出生后2-5天）。这被认为是一种抑制组织过度兴奋性的机制，而不是上面提到的差的“抑制突触”。出生后一周（出生后7-10天），长期增强不再受到内源性大麻素的抑制作用，这表明PKA在神经末端或轴突活性时被激活，并且它在保护其免受内源性大麻素中起作用。因此，在发育海马中，兴奋性受内源性大麻素和PKA之间的平衡控制。另一点是上述异质突触长期抑制令人惊讶地伴随着纤维齐射的减少。一些论文说，大麻素受体在相对成熟的海马中不会导致纤维齐射的变化，但是在未成熟的海马中，这种情况似乎略有不同，例如，在MAPK抑制剂存在下，高频刺激后的纤维凌空增加了（未发表）。钾通道拮抗剂（如钡和4-AP）抑制纤维齐射的减少，这表明它是由钾通道激活引起的。