神経回路の機能的発達に対する内因性カンナビノイドを介するシナプス可塑性の寄与

内源性大麻素介导的突触可塑性对神经回路功能发育的贡献

基本信息

批准号：
18021038
负责人：
前島隆司
金额：
$ 4.86万
依托单位：
National Institute for Physiological Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

シナプス伝達の調節やシナプス結合の形成・維持過程において、シナプス後細胞からシナプス前終末へ作用が及ぶ逆行性のシグナル伝達が介在することが知られている。近年、そのような逆行性シグナル分子のひとつとして内因性カンナビノイドが見出された。内因性カンナビノイドの受容体(CB1受容体)の発現が発達期の脳にみとめられることから、このシグナル伝達系が神経回路の活動依存的な形成過程において不可欠な機構であると期待される。CB1受容体の活性化はシナプス終末の活動に抑制的な作用を及ぼすため、その恒常的な作用は最終的にシナプス結合の弱化・除去という構造的な変化を誘引すると考えられる。そこで、シナプス結合の機能的変化と形態学的変化を経時的に観察し、その因果関係を明らかにすることを目的とした。CB1受容体の強い発現がみとめられる海馬抑制性シナプスを対象に実験を行った。まず生後1-2週のラットより機械的に単離した神経細胞/シナプスボタン標本を用いて電気生理学的実験を行った。mGluR1/5代謝型グルタミン酸受容体を薬理的に活性化すると自発性の抑制性シナプス電流が一過性に抑制され、この作用はCB1受容体の阻害剤で阻害された。さらにこの作用を幼若期の海馬スライス標本において調べた。海馬CA3領域の錐体細胞において、シナプス後細胞の脱分極及びmGluR1/5受容体の活性化により抑制性シナプスの抑圧現象が観察された。組織学的実験により内因性カンナビノイドの生合成に寄与する分子群は興奮性シナプスの直下に存在することが示されているため、興奮性シナプスの活動に依存した抑制性シナプス伝達の短期的および長期的な可塑的現象についても検証した。以上のことから、興奮性入力による抑制性入力への異シナプス修飾作用が内因性カンナビノイドを介在して生じ、この分子機構により発達期の神経回路では興奮と抑制入力のバランス維持が行われていることが推察された。

众所周知，从突触后细胞到突触前末端起作用的逆行信号在调节突触传播，形成和维持突触连接期间是介导的。近年来，内源性大麻素被发现为一种逆行信号分子。由于在发育过程中观察到内源性大麻素受体（CB1受体）的表达，因此预计该信号系统是神经回路活性依赖性形成的基本机制。由于CB1受体的激活对突触终末活性具有抑制作用，因此认为其组成效应最终会诱导结构性变化，例如弱化和消除突触连接。因此，目的是观察突触连接的功能和形态变化，并阐明因果关系。我们对海马抑制突触进行了实验，其中检测到CB1受体的强表达。首先，使用从1-2周大的大鼠机械分离的神经元/突触标本进行电生理实验。药理学激活MGLUR1/5代谢谷氨酸受体会瞬时抑制自发性抑制性突触电流，并且CB1受体抑制剂抑制了这种作用。此外，在少年海马切片标本中检查了这种作用。在海马CA3区域的锥体细胞中，由于突触后细胞的去极化和MGLUR1/5受体的激活，观察到抑制性突触抑制。组织学实验表明，有助于内源性大麻素的生物合成的分子群直接存在于兴奋性突触下，因此我们还检查了抑制性突触传播的短期和长期塑性现象，取决于兴奋性突触的活性。从上面可以推断出，异质的修饰对通过内源性大麻素进行兴奋性输入对抑制性输入的效果是通过内源性大麻素发生的，并且该分子机制在发育过程中神经回路中神经回路中的兴奋性和抑制性输入之间保持平衡。