カンナビノイド受容体の神経回路発達における役割

大麻素受体在神经回路发育中的作用

• 批准号: 18021023
• 负责人: 安田 浩樹
• 金额: $ 3.65万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18021023/
• 关键词: カンナビノイド; 海馬; シナプス可塑性; 発達; 異シナプス性長期抑圧; 長期増強; プロテインキナーゼA; シナプス性長期拍圧

出生直後の幼若な脳組織では、GABA等の"抑制系シナプス"の発達が乏しい上に、細胞内塩素イオン濃度が高い為にGABAシナプスが興奮性として機能する等、神経興奮が起こりやすいと考えられており、実際ヒトにおいても例えば"熱性けいれん"のような幼児における脳の過興奮が生じやすいのは、このような背景があると思われる。そこで私たちは発達期海馬において、いわゆる"抑制系シナプス"以外の、興奮を抑えるシステムがあるのではないかと考え、大麻の内因性成分であるエンドカンナビノイドに注目した。発達期海馬においてシナプス後部でのPKAを介する長期増強があることは以前報告したが(Yasuda, et. al., 2003)、このときエンドカンナビノイドによって異シナプス性長期抑圧が見られる。これは生後0-1週海馬に強く発現しており、特に0週(生後2-5日)においては長期増強自体をマスクしてしまう。これは上記の乏しい"抑制性シナプス"の代わりに組織の過興奮を押さえる仕組みであると考える。生後一週(生後7-10日)になると長期増強はエンドカンナビノイドの抑制を受けなくなるが、これは神経終末あるいは軸索の活動によってプレシナプスにおいてPKAが活性化されて、エンドカンナビノイドから守る役割をしていることを示唆する結果を得た。このように発達期海馬においては、エンドカンナビノイドとPKAのバランスで興奮性が制御されている。もう一点は上記の異シナプス性長期抑圧は、意外なことにfiber volleyの減少を伴っていた。カンナビノイド受容体は比較的成熟した海馬ではfiber volleyの変化を起こさないと言う論文もあるが、未熟な海馬では少し事情が異なるようで、例えばMAPK阻害剤存在下では高頻度刺激のあとにfiber volleyの増大ぶ見られる(未発表)。Fiber volleyの減少はバリウムや4-APといったカリウムチャネル拮抗剤で阻害されるので、カリウムチャネルの活性化によって生じていることが示唆された。

Straight after birth if の young な 脳 organization で は, GABA の "suppression system シ ナ プ ス" の 発 da が spent し い に, intracellular salt element イ オ ン high concentration が い for に GABA シ ナ プ ス が excitatory と し て function す る etc, god 経 excited が こ り や す い と exam え ら れ て お り, be interstate ヒ ト に お い て も example え ば "hot け い れ ん" の よ う な young Youdaoplaceholder0 児における脳 being overly excited が student じやす 児における脳 ような われる ような ような background があると thinking われる. そ こ で private た ち は 発 phase of hippocampal に お い て, い わ ゆ る "suppression system シ ナ プ ス" outside の, excited を え suppression る シ ス テ ム が あ る の で は な い か と え test, marijuana の endogenous components で あ る エ ン ド カ ン ナ ビ ノ イ ド に attention し た. 発 phase of hippocampal に お い て シ ナ プ ス rear で の PKA を interface す る strong long-term rights が あ る こ と は report before し た が (Yasuda, et. Al., 2003), こ の と き エ ン ド カ ン ナ ビ ノ イ ド に よ っ て different シ ナ プ ス sex long-term 圧 suppression が see ら れ る. こ れ は postnatal 0 and 1 week bears strong horse に く 発 now し て お り, に 0 weeks (2-5 days after the date of birth) に お い て は strong long-term rights of autologous を マ ス ク し て し ま う. The <s:1> れ える records that the <s:1> has a "suppressive シナプス" and represents the わ わ に に to organize the <s:1> overly excited を to participate in the さえる group みであると examination える. After one week (7-10 days after the date of birth) に な る と strong long-term rights は エ ン ド カ ン ナ ビ ノ イ ド の inhibit を by け な く な る が, こ れ は god 経 terminal あ る い は axon の activity に よ っ て プ レ シ ナ プ ス に お い て PKA が activeness さ れ て, エ ン ド カ ン ナ ビ ノ イ ド か ら keep cutting る service を し て い る こ と を in stopping す た を る results. こ の よ う に 発 phase of hippocampal に お い て は, エ ン ド カ ン ナ ビ ノ イ ド と PKA の バ ラ ン ス で excitatory が suppression さ れ て い る. <s:1> う a little う is recorded as abnormal シナプス long-term suppression <e:1>, unexpected な <s:1> とにfiber volley <s:1> reduction を accompanied by って た た た. カ ン ナ ビ ノ イ ド by let body は more mature し た hippocampal で は fiber volley の variations change since を こ さ な い と said う paper も あ る が, unripe な hippocampal で は し things less が different な る よ う で, example え ば MAPK resistance against the presence of tonic で は high frequency stimulation の あ と に fiber volley <s:1> increase ぶ see られる(not listed). Fiber volley の reduce は バ リ ウ ム や 4 - AP と い っ た カ リ ウ ム チ ャ ネ ル antagonism against tonic で resistance against さ れ る の で, カ リ ウ ム チ ャ ネ ル の activeness に よ っ て raw じ て い る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

A local reduction in cortical GABAergic synapses following a loss of endogenous BDNF, as revealed by single-cell gene knockout method.

单细胞基因敲除法揭示，内源性 BDNF 缺失后皮质 GABA 能突触局部减少。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Journal of Neuroscience 27
• 作者: Keigo Kohara^*;Hiroki Yasuda^*;et. al. (^*: co first authors)
• 通讯作者: et. al. (^*: co first authors)

Chronic NMDA receptor blockade induces homeostatic synaptic scaling of AMPA receptors in cultured hippocampal neurons.

慢性 NMDA 受体阻断会诱导培养的海马神经元中 AMPA 受体的稳态突触缩放。

• 发表时间: 2007
• 作者: Kenichi Kato;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Regulation of excitability and plasticity by endocannabinoids and PKA in developing hippocampus

内源性大麻素和 PKA 对发育中海马的兴奋性和可塑性的调节

• 发表时间: 2008
• 期刊: Proc Natl Acad Sci (USA)
• 作者: 安田浩樹;Yan Huang;Tadaharu Tsumoto
• 通讯作者: Tadaharu Tsumoto

Increase in AMPA receptor-mediated miniature EPSC amplitude after chronic NMDA receptor blockade in cultured hippocampal neurons.

在培养的海马神经元中慢性 NMDA 受体阻断后，AMPA 受体介导的微型 EPSC 振幅增加。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Neuroscience Letters 418・1
• 作者: Kenichi Kato;Yuko Sekino;Hideto Takahashi;Hiroki Yasuda;Tomoaki Shirao
• 通讯作者: Tomoaki Shirao