CD44v6 und CD44v7 vermittelte Signaltransduktion in Lymphopoese und T-Zellaktivierung

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Variante Isoformen des Adhäsionsmoleküls CD44 sind in Lymphozytenreifung, -aktivierung und -homing involviert. Wir konnten in den letzten Jahren über Antikörperblockaden und den Einsatz von CD44 knockout-Mäusen zeigen, dass CD44v6 speziell bei der Reifung und Aktivierung von T-Zellen funktionell aktiv ist, wohingegen CD44v7 Homingfunktionen erfüllt und Lymphozytenaktivierung, vermutlich über eine Blockade von Apoptosesignalen, aufrecht erhält. Wir wissen auch, dass diese Moleküle kostimulatorisch aktiv sind, und über eine Assoziation mit dem Zytoskelett die Motilität hämatopoetischer Zellen beeinflussen. Im vorliegenden Antrag sollen die molekularen Mechanismen geklärt werden, die für die unterschiedlichen Funktionsprinzipien von CD44v6 und CD44v7 verantwortlich sind. Hierzu ist es erforderlich, potentielle Liganden zu identifizieren, die Frage nach der Assoziation mit weiteren membranständigen Molekülen zu beantworten und Isoformen-spezifische Signaltransduktionswege sowie die Zytoskelettverankerung zu klären. Die Untersuchungen werden sich auf T-Zellaktivierung und Hämatopoese einschließlich der intrathymischen T-Zellreifung konzentrieren. Da die Expression von CD44v6 und CD44v7 äußerst restringiert ist, könnte die Kenntnis des Funktionsprinzips Ausgangspunkt therapeutischer Ansätze bei Knochenmarkrekonstitution und Autoimmunerkrankungen sein.