小胞体関連分解に関わるタンパク質と相互作用するタンパク質の検索と解析

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小胞体関連分解(Endoplasmic Reticulum Associated Degradation:ERAD)はミスフォールドしたタンパク質を小胞体からサイトゾルへ選択的に逆行輸送し、ユビキチン・プロテアソーム系で分解する一連の系である。ERADは小胞体品質管理において重要な位置づけがなされ、小胞体品質管理の破綻は小胞体ストレスを惹起させ、アルツハアイマー病に代表される神経変性疾患など重篤な病気の原因となり得る。ディスロコンチャネルを介した小胞体からサイトゾルへの逆行輸送には分子間ジスルフィド結合のような大きな構造形成は不利であり、ジスルフィド結合を解離するメカニズムは知られていなかった。我々は小胞体で初めて基質のジスルフィド結合を解離する還元酵素ERdj5を同定した。ERdj5はミスフォールドした糖タンパク質をその糖鎖構造で認識するレクチンタンパク質EDEMと結合し、EDEMが認識したミスフォールドタンパク質の分子間ジスルフィド結合を解離し、小胞体からサイトゾルへの逆行輸送を促進することが示された(Ushioda et al.,Science 2008)。この発見はERADのまったく新しい機序として位置づけられ、世界的にも大きなインパクトを与えることになった。