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小胞体関連分解(ERAD)制御による蛋白分解ストレスの軽減と細胞保護

通过调节内质网相关降解 (ERAD) 减少蛋白水解应激和细胞保护

基本信息

批准号：
20059014
负责人：
堀修
金额：
$ 3.58万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20059014/
关键词：
脳神経疾患遺伝子ストレス

项目摘要

H20年度の研究から、ERAD分子Herpのノックダウン・ノックアウト細胞では野生型細胞に比べて細胞質内プロテアソーム基質でありパーキンソン病関連蛋白質であるsynphilin-1及びα-synucleinの分解が促進する事、同細胞はプロテアソーム阻害剤に対して野生型細胞より耐性であることが明らかになった。H21年度はそのメカニズムを解明すると共に、新たにHerpノックアウトマウスを用いて、Herpの発現がパーキンソン病モデルにおいて与える影響を検討した。(1) Herp結合タンパク質の同定:免疫沈降法により、Herpと種々のタンパク質の結合について検討した。その結果、Herpはsynphilin-1及びα-synuclein、E3リガーゼSIAHとは一過性に結合するものの、プロテアソーム自身とは結合しないことが明らかになった。また、Herpをノックアウトしてもプロテアソームの活性自身は変化しなかった。これらのことから、Herpはユビキチン化のステップでsynphilin-1及びα-synucleinの分解を制御している可能性が示唆された。(2) Herpノックアウト細胞を用いた検討:マウスにパーキンソン病関連神経毒MPTPを投与すると、数日以内に黒質緻密層においてドーパミン神経が変性する。野生型及びHerpノックアウトマウスにMPTPを投与したところ、野生型マウスに比しHerpノックアウトマウスで神経変性が軽度であった。更に、時間経過を追って検討したところ、MPTP投与後8時間から24時間の間に、Herpノックアウトマウスにおける酸化ストレス及びα-synucleinの集積が減少する事が明らかになった。これらの結果から、Herpノックアウトマウスではα-synucleinを含む酸化ストレス関連タンパク質の分解が促進し、結果として神経が保護された可能性が示唆された。

In the H20 study, the ERAD molecule Herp was found to promote the breakdown of disease-associated proteins such as synphilin-1 and α-synuclein in the cytoplasm of wild-type cells compared with wild-type cells. In H21, we will discuss the impact of the new Herp development plan on the development of new Herp projects. (1)Herp binding assay: immunoprecipitation assay, Herp binding assay The result is that Herp synphilin-1 and α-synuclein, E3, and SIAH bind together in a transient manner. The first step is to open the door to the world and open it to the world. The possibility of controlling the decomposition of synphilin-1 and α-synuclein is demonstrated. (2)Herp Wild type and Herp In addition, after 8 hours of MPTP injection, the concentration of α-synuclein and α-synuclein decreased. The results show that α-synuclein can promote the decomposition of protein, and the results show that α-synuclein can protect protein.