Biochemische, zelluläre und pharmakologische Studien zur Rolle von purinergen Rezeptoren und des Hypoxie induzierbaren Faktors (HIF) bei Sepsis und septischem Schock

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Die selektive Modulation von Phagozytenfunktionen stellt ein attraktives Ziel neuer Behandlungsmethoden der Sepsis dar. Adenosin kann die Freisetzung von zytotoxischen Effektormolekülen hemmen ohne die bakteriziden Reaktionen von Phagotyten zu beeinträchtigen. Die Anwendung von Adenosinrezeptor-Agonisten erfordert jedoch die genaue Kenntnis i) welcher von vier bekannten Adenosinrezeptoren (A1, A2a, A2b, A3) die anti-inflammatorischen Effekte vermittelt, ii) welche Effekte Adenosinrezeptor-Agonisten auf die T- und B-Zellen vermittelte spezifische Immunantwort haben, und iii) welche kommerziellen bzw. selbst neu synthetisierten Adenosinrezeptor-Agonisten therapeutisch am wirksamsten sind. Hypoxie bei Sepsis führt nicht nur zur Bildung von potentiell protektiv wirksamen Adenosin, sondern auch zur Freisetzung von ATP, sowie transkriptioneller Aktivität von HIF-1 und HIF-2 oder von VEGF, worüber nur wenig bekannt ist. Ziel des Vorhabens ist daher, die Rolle purinerger Rezeptoren und ihrer Liganden bei Sepsis an Wildtyp und Purinrezeptoren defizienten Mäusen zu analysieren. Darüber hinaus werden HIF-1/-2 sowie VEGF defiziente Mäuse untersucht. Die Ergebnisse werden Einblick in die molekularen Mechanismen der Entzündung geben und die Rationale für Pharmaka auf Purinbasis - und/oder Hypoxie induzierter transkriptioneller Veränderungen zur Therapie der Sepsis liefern.