ラミニン機能ペプチドを用いたレセプター特異的ながん細胞の浸潤転移メカニズムの解明

利用层粘连蛋白功能肽阐明癌细胞受体特异性侵袭和转移机制

基本信息

批准号：
06J04397
负责人：
横山史晴
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

がん細胞の浸潤・転移の過程で非常に重要な役割を果たしている基底膜の分解メカニズムや、分解産物によるがん細胞への影響の分子機序は非常に複雑である。本研究は、レセプターが同定されているラミニン機能ペプチドを用いて、レセプター特異的ながん細胞の浸潤転移メカニズムの解明を目的としている。本年度は、ラミニンα3鎖LG4モジュール内から同定されたA3G756ペプチドに注目した。タンパク質内でこのペプチド配列はループ部位に位置するため、ループ構造をミミックしたサイクリックペプチドを用いて研究を行った。鎖状ペプチドに比べてサイクリックペプチドの生物活性は飛躍的に上昇するというin vitroのアッセイ系でデータに引き続き、in vivoでの創傷治癒に対する効果を検討したところ、直鎖状のペプチドよりも創傷治癒に対する効果が高いという結果がマウス・モデルの系で得られた。今後は、このin vivoの結果をもとに、創傷治癒の医薬分野への応用を検討していくとともに、がん細胞の遊走や浸潤転移に関わる細胞内シグナルや遺伝子発現への影響の解析を予定している。また、本年度は共同研究として、ラミニン-1からアミロイドを形成する活性ペプチドを同定し、それらが非常に強い細胞接着活性と神経突起伸長を促すということを示した。ラミニンがアルツハイマー病のアミロイド斑に存在し、アミロイド前駆体と結合するという報告もあることから、これらのペプチドを利用することで、将来的には病態メカニズムの解明や新規な治療法の発展が期待される。これらの結果は、Kasai, S. et. al., 2007, Biochemsitryにて発表済みである。これらの研究成果を発展させていくことで、レセプター特異的ながん細胞の浸潤転移メカニズムに新たな知見を与え、ラミニン機能ペプチドの医薬分野への応用が期待される。

基底膜的降解机制在癌细胞侵袭和转移过程中起着非常重要的作用，并且降解产物对癌细胞影响的分子机制非常复杂。这项研究旨在使用已鉴定出受体的层粘着蛋白功能性肽来阐明受体特异性癌细胞的侵袭和转移机制。今年，我们专注于在层粘连蛋白α3链LG4模块中鉴定的A3G756肽。由于该肽序列位于蛋白质内的环位位于环路位置，因此使用具有模仿环结构的环状肽进行了研究。遵循来自体外测定系统的数据，与链肽相比，环状肽的生物学活性大大增加，我们研究了体内对伤口愈合的影响，并发现线性肽对伤口愈合的作用比线性肽更大。将来，我们将根据这些体内结果考虑伤口愈合在药物领域中的应用，并将分析与癌细胞迁移和侵袭转移有关的细胞内信号和基因表达的影响。此外，今年，我们确定了形成层粘连蛋白1的淀粉样蛋白的活性肽，表明它们促进了极强的细胞粘附活性和神经突生长。有报道称，层粘连蛋白存在于阿尔茨海默氏病的淀粉样蛋白斑块中，并与淀粉样蛋白的前体结合，因此预计使用这些肽可以阐明病理机制并在未来发展新的治疗方法。这些结果已发表在Kasai，S。等。 Al。，2007年，生物化学。通过制定这些研究结果，我们将提供有关癌细胞中侵袭和转移机制的新知识，并且可以预期将层粘连蛋白功能性肽应用于药物领域。