新規MAPキナーゼ制御因子Sprouty/Spredの発生と癌における機能解析

新型 MAP 激酶调节剂 Sprouty/Spred 在癌症中的开发和功能分析

• 批准号: 06J09575
• 负责人: 谷口 浩二
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06J09575/
• 关键词: VEGF; チロシンキナーゼ; ERK; 血管; リンパ管; ノックアウトマウス; 負の制御; 神経繊維腫; MAPキナーゼ; 器官形成; 形体形成; 発育不全; 血球細胞; FGF

Ras-Raf-ERK経路の正および負の制御因子は多数知られているが、我々が発見したSprouty/Spredファミリーもそのひとつである。Sprouty/Spredファミリー分子は、増殖因子やサイトカインによるERK経路活性化を抑制する調節因子である。哺乳類ではSproutyは4種類、Spredは3種類報告されている。我々はSprouty/Spredファミリーの生理的な役割を明らかにするためにSprouty/Spredファミリーのノックアウト(KO)マウスを作製し、解析を行ってきた。胎仔期においてSpred1, Spred2は似通った発現パターンを示し、抑制機能に差を認めない事から相補的に働くことが予想されたため、Spred1,Spred2のダブルノックアウト(DKO)マウスを作製した。Spred1/Spred2 DKO胎仔は胎生12.5日から15.5日にかけて100%致死であり、著明な出血、浮腫を認めた。in vitro、 in vivoの解析から、Spred1/Spred2 DKO胎仔ではリンパ管発生に必須のVEGF-C/VEGFR-3シグナルが過剰に入ることにより、血管はほぼ正常であるがリンパ管の発生異常が起こり死亡することが明らかとなった。一方、Sprouty2/Sprouty4 DKO胎仔も胎生12.5日までに血管の異常を認め100%致死であり、Sprouty4KOマウスにおいては血管新生に重要なVEGF-A/VEGFR-2シグナルが過剰に入り、血管密度の増加、血管新生の亢進を認めるが、リンパ管はほぼ正常であった。 以上より、Sproutyは血管新生、VEGF-A/VEGFR-2シグナルの調節因子として、Spredはリンパ管発生・新生、VEGF-C/VEGFR-3ジグナルの調節因子として使い分けられている事が示唆された。その機構の解析の過程で、VEGF-A/VEGFR-2シグナルはRas非依存性(PLC-PKC依存性)にRaf-ERK活性化を引き起こし、VEGF-C/VEGFR-3シグナルはRas依存性にRaf-ERK活性化を引き起こすことが明らかとなり、Ras非依存性のERK活性化をSproutyが、Ras依存性のERK活性化をSpredが抑制しているというモデルを提唱している。さらに最近我々はベルギー、フランス、アメリカとの国際共同研究において、カフェオレ斑を持つが、NF1遺伝子に変異を認めない家族性優性遺伝の神経線維腫症1型様患者での解析において、ヒトSPRED1に多数の変異を発見し報告した。SPRED1は'neuro-cardio-facial-cutaneous'(NCFC)症候群の原因遺伝子の一つであり、新しい癌抑制遺伝子の候補であることが示唆された。

The positive and negative control factors of the Ras-Raf-ERK circuit are mostly known to be Sproty/Spred. Sprouty/Spred is a molecular regulator of ERK pathway activation. Mammals are reported as four species, three species and four species. Sproty/Spred is the most important part of the physiological process. During pregnancy, Spred1, Spred2 may appear as a signal, inhibit the function of the signal, and compensate for the signal. Spred1/Spred2 DKO Fetus born 12.5 days later 100% fatal, bleeding, edema In vitro, in vivo, Spred1/Spred2 DKO fetuses have a VEGF-C/VEGFR-3 pathway that is essential for tube development. Sprouty2/Sprouty4 DKO fetus born at 12.5 days old is considered abnormal in blood vessels and 100% dead. Sprouty4 KO is considered important in angiogenesis. VEGF-A/VEGFR-2 is considered abnormal in blood vessels and increased in blood vessel density. The above mentioned factors, such as Sprouty angiogenesis, VEGF-A/VEGFR-2 regulation factors, Spred angiogenesis, VEGF-C/VEGFR-3 regulation factors, and so on, have been investigated. The mechanism analysis process, VEGF-A/VEGFR-2, Ras-independent (PLC-PKC dependent) Raf-ERK activation, VEGF-C/VEGFR-3, Ras-dependent Raf-ERK activation, Ras-independent ERK activation, Ras-independent ERK activation, Ras-dependent ERK activation, and Ras-dependent ERK activation are discussed. Recently, we have reported on the analysis of most of the differences in patients with neurovascular disease type 1 due to familial genetic superiority in the international joint study of neurovascular disease, neurovascular disease, neurovascular disease and NF1 gene. SPRED1 'neuro-cardio-facial-cutaneous'(NCFC) syndrome cause gene, new cancer suppressor gene

项目成果

リンパ管の発生制御に必須な分子SpredsはVEGFR-3シグナルを負に制御する

Spreds 是调节淋巴管发育所必需的分子，可负向调节 VEGFR-3 信号传导

• 发表时间: 2007
• 期刊: 医学のあゆみ 223
• 作者: 谷口浩二;吉村昭彦
• 通讯作者: 吉村昭彦

SPRED1はNCFC症候群の新たな原因遺伝子である

SPRED1是NCFC综合征的新致病基因

• 发表时间: 2007
• 期刊: 実験医学 25
• 作者: 谷口浩二;吉村昭彦
• 通讯作者: 吉村昭彦

Sprouty2 and Sprouty4 are essential for embryonic morphogenesis and regulation of FGF signaling

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.11.107
• 发表时间: 2007-01-26
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Taniguchi, Koji;Ayada, Toranoshin;Yoshimura, Akihiko
• 通讯作者: Yoshimura, Akihiko

Germline loss-of-function mutations in SPRED1 cause a neurofibromatosis 1-like phenotype

• DOI: 10.1038/ng2113
• 发表时间: 2007-09-01
• 期刊: NATURE GENETICS
• 影响因子: 30.8
• 作者: Brems, Hilde;Chmara, Magdalena;Legius, Eric
• 通讯作者: Legius, Eric

Spreds are essential for embryonic lymphangiogenesis by regulating vascular endothelial growth factor receptor 3 signaling

• DOI: 10.1128/mcb.01600-06
• 发表时间: 2007-06-01
• 期刊: MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY
• 影响因子: 5.3
• 作者: Taniguchi, Koji;Kohno, Ri-ichiro;Yoshimura, Akihiko
• 通讯作者: Yoshimura, Akihiko