免疫抑制薬の標的分子であるカルシニューリンを介する細胞内シグナル伝達機構の解明

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哺乳類に極めて近い細胞内情報伝達経路をもつ分裂酵母をモデル生物として用いて、カルシニューリンの特異的阻害薬である免疫抑制薬FK506に対して感受性を示す変異体を取得し、これらの変異体の原因遺伝子群を同定した。すなわち、カルシニューリンと機能的に関連する分子の機能を明らかにすることにより、カルシニューリンを介する細胞内シグナル伝達機構を明らかにしようと試みた。本年度の成果として、高度に保存された機能未知の新規遺伝子であるits4+を同定し、機能解析を行った。Its4の機能を明らかにする目的で、its4変異体の表現型を回復できる分子の同定を試みたところ、低分子量Gタンパク質をコードするrho3遺伝子を取得した。電子顕微鏡を用いたits4変異体の細胞内構造の解析、ならびにシナプトブレビンであるGFP-Syb1の局在解析の結果などから、Its4は細胞内輸送、特にGolgi/endosomeに重要な働きをしていることが示唆された。また、its4変異体はmicafunginに対して激しい感受性を示すことから、細胞内輸送が異常になったために、細胞壁が脆弱になっていることが示唆された。また、its4変異体においてGFP-rho3の局在が異常になっていることから、its4は低分子量Gタンパク質Rho3シグナルを介して細胞内輸送に関与するとともに、rho3の細胞内局在を制御するという可能性が示唆された。