リソゾーム病の神経病変を標的とした新規遺伝子治療の開発

针对溶酶体疾病神经病变的新型基因疗法的开发

基本信息

  • 批准号:
    18790235
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.11万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2006 至 2007
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

リソゾーム酵素欠損症(以下リソゾーム病)は、精製した欠損酵素を定期的に静脈注射する酵素補充療法の有効性が確認されている。しかし、アリルスルファターゼA(ASA)の欠損症である異染性白質ジストロフィー(MLD)のような神経変性を伴う疾患に対しては血液脳関門(BBB)の存在が大きな障害となり、有効な治療戦略が立てられていない。本研究ではMLDの神経症状を非侵襲的に治療する新しいアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの開発を目的とし、細胞膜通過活性をもつているHIVのTat配列とASAのキメラ蛋白遺伝子をAAVベクターに組み込み、遺伝子導入効率、発現効率の高い8型組替えAAVベクターを作製した。このベクターを6週令のMLDモデルマウスに静脈注射し、血清中のASA蛋白の推移を検討したところ、静脈注射後2週前後で高濃度のASAが検出されるもその後徐々に低下し、1ケ月後には検出不可能となった。これらのマウスにはASA中和抗体の上昇が認められ、また、同じベクターを免疫不全マウスに静脈注射したところ、長期にわたり高濃度のASA蛋白が認められたことにより、免疫反応の関与が示唆された。これを克服すべく、同じベクターを用いて新生児のMLDモデルマウスに静脈注射したところ、長期にわたり血清中のASA蛋白が認められ免疫寛容が認められた。新生児においては免疫反応、BBBともに未熟であり、AAVベクターの新生時時期における静脈注射はMLDのような神経症状を伴うリソゾーム病に有用な治療法になると考えられた。
The effectiveness of enzyme supplementation therapy is confirmed by regular intravenous injection of purified enzyme deficiency (hereinafter referred to as enzyme deficiency). The deficiency of ASA is caused by metachromatic linear degeneration (MLD), which is accompanied by neurological disorders, and by the presence of BBB. The aim of this study is to develop novel and noninvasive therapies for MLD neurological symptoms, to control the development of HIV Tat alignment and ASA protein expression by cell membrane activation. After 6 weeks of intravenous injection, the MLD of ASA protein in serum decreased gradually. After 2 weeks of intravenous injection, high concentration of ASA was detected. After 1 month, it was impossible to detect ASA. Asa neutralizing antibodies increase in the immune system and increase in the immune response. For the first time in a long time, ASA protein in serum was detected by intravenous injection. Neonatal immune response, BBB, immature, AAV, neonatal period, intravenous injection, MLD, neurological symptoms, and useful treatment

项目成果

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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Development of targeted gene transfer into human primary T lymphocytes and macrophages using high-titer recombinant HIV vectors
使用高滴度重组 HIV 载体将靶向基因转移到人原代 T 淋巴细胞和巨噬细胞中
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Miyake;K;Miyake K;Miyake K;Miyake K
  • 通讯作者:
    Miyake K
HIV vector-mediated targeted suicide gene therapy for adult T-cell leukemia
  • DOI:
    10.1038/sj.gt.3303024
  • 发表时间:
    2007-12
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.1
  • 作者:
    K. Miyake;K. Inokuchi;N. Miyake;K. Dan;T. Shimada
  • 通讯作者:
    K. Miyake;K. Inokuchi;N. Miyake;K. Dan;T. Shimada
Therapeutic effects of bone marrow transplantation for metachromatic leukodystrophy using HoxB4 over-expressing cells
HoxB4过表达细胞骨髓移植治疗异染性脑白质营养不良的疗效
  • DOI:
  • 发表时间:
    2007
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    疋田貴俊;澤明;Magnusson M;Miyake K;Miyake K;Miyake N
  • 通讯作者:
    Miyake N
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三宅 紀子其他文献

ケトン血症を伴うLeigh 脳症兄弟例のエクソーム解析
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  • 影响因子:
    0
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  • 通讯作者:
    三宅 紀子
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  • DOI:
  • 发表时间:
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
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  • 通讯作者:
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  • 通讯作者:
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SCN8A のde novo 変異が原因となる乳児期早期発症の難治性てんかんについての検討
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  • 发表时间:
    2014
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  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    大場 ちひろ;加藤 光広;高橋 悟;寺嶋 宙;久保田 雅也;川脇 壽;松藤 まゆみ;小島 泰子;舘野 昭彦;中島 光子;西山 精視;鶴崎 美徳;三宅 紀子;田中 章景;才津 浩智;松本 直通
  • 通讯作者:
    松本 直通
NAA10変異を認めたLenz小眼球症の1例
NAA10基因突变Lenz小眼症1例
  • DOI:
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    鈴村 宏;鶴﨑 美徳;岡本 伸彦;今高 城治;吉原 重美;三宅 紀子;松本 直通
  • 通讯作者:
    松本 直通

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    2008
  • 资助金额:
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    2007
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    $ 2.11万
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    Grant-in-Aid for Exploratory Research
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    05J03467
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    2005
  • 资助金额:
    $ 2.11万
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