权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

リソゾーム病の神経病変を標的とした新規遺伝子治療の開発

针对溶酶体疾病神经病变的新型基因疗法的开发

基本信息

批准号：
18790235
负责人：
三宅紀子
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Nippon Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

リソゾーム酵素欠損症(以下リソゾーム病)は、精製した欠損酵素を定期的に静脈注射する酵素補充療法の有効性が確認されている。しかし、アリルスルファターゼA(ASA)の欠損症である異染性白質ジストロフィー(MLD)のような神経変性を伴う疾患に対しては血液脳関門(BBB)の存在が大きな障害となり、有効な治療戦略が立てられていない。本研究ではMLDの神経症状を非侵襲的に治療する新しいアデノ随伴ウイルス(AAV)ベクターの開発を目的とし、細胞膜通過活性をもつているHIVのTat配列とASAのキメラ蛋白遺伝子をAAVベクターに組み込み、遺伝子導入効率、発現効率の高い8型組替えAAVベクターを作製した。このベクターを6週令のMLDモデルマウスに静脈注射し、血清中のASA蛋白の推移を検討したところ、静脈注射後2週前後で高濃度のASAが検出されるもその後徐々に低下し、1ケ月後には検出不可能となった。これらのマウスにはASA中和抗体の上昇が認められ、また、同じベクターを免疫不全マウスに静脈注射したところ、長期にわたり高濃度のASA蛋白が認められたことにより、免疫反応の関与が示唆された。これを克服すべく、同じベクターを用いて新生児のMLDモデルマウスに静脈注射したところ、長期にわたり血清中のASA蛋白が認められ免疫寛容が認められた。新生児においては免疫反応、BBBともに未熟であり、AAVベクターの新生時時期における静脈注射はMLDのような神経症状を伴うリソゾーム病に有用な治療法になると考えられた。

The effectiveness of enzyme supplementation therapy is confirmed by regular intravenous injection of purified enzyme deficiency (hereinafter referred to as enzyme deficiency). The deficiency of ASA is caused by metachromatic linear degeneration (MLD), which is accompanied by neurological disorders, and by the presence of BBB. The aim of this study is to develop novel and noninvasive therapies for MLD neurological symptoms, to control the development of HIV Tat alignment and ASA protein expression by cell membrane activation. After 6 weeks of intravenous injection, the MLD of ASA protein in serum decreased gradually. After 2 weeks of intravenous injection, high concentration of ASA was detected. After 1 month, it was impossible to detect ASA. Asa neutralizing antibodies increase in the immune system and increase in the immune response. For the first time in a long time, ASA protein in serum was detected by intravenous injection. Neonatal immune response, BBB, immature, AAV, neonatal period, intravenous injection, MLD, neurological symptoms, and useful treatment