異染性白質ジストロフィーの病態と治療におけるマイクログリアの機能解析

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異染性白質ジストロフィー(Metachromatic leukodystrophy: MLD)は、アリルスルファターゼAの欠損によって発症するライソゾーム病であり、神経線維の脱髄の進行によって、中枢・末梢神経障害が引き起こされる。MLDの病態形成と遺伝子細胞治療のメカニズムは十分に明らかとなっておらず、その解明はMLDの新規治療標的を提供し得る重要な課題である。本研究ではMLDの病態と治療におけるマイクログリアと単球由来マクロファージの役割の解明をめざす。本年度は(1)マイクログリアの系統追跡実験を実施するためのマウスを作出するための交配を進め、最終的に必要なASA-/-; Cx3cr1-creER+/-; Rosa26-LSL-YFP+/-マウスを取得した。 (2)MLDの病態形成におけるマイクログリアの役割を解明することを目的に、マイクログリアの除去実験を実施した。マイクログリアの生存には、CSF1Rシグナルが必要であり、マウスに脳血液関門を通過するCSF1R阻害剤であるPLX5622を食餌に混ぜて投与することで、マイクログリアを長期に渡り除去することができる。本手法を用いて、長期的なマイクログリア除去がMLDの症状に与える影響を評価した。