異染性白質ジストロフィーの病態と治療におけるマイクログリアの機能解析

小胶质细胞在异染性脑白质营养不良病理和治疗中的功能分析

• 批准号: 21K07781
• 负责人: 三宅 紀子
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07781/
• 关键词: 異染性白質ジストロフィー; ライソゾーム病; マイクログリア; ゲノミクス; 遺伝子細胞治療

異染性白質ジストロフィー(Metachromatic leukodystrophy: MLD)は、アリルスルファターゼAの欠損によって発症するライソゾーム病であり、神経線維の脱髄の進行によって、中枢・末梢神経障害が引き起こされる。MLDの病態形成と遺伝子細胞治療のメカニズムは十分に明らかとなっておらず、その解明はMLDの新規治療標的を提供し得る重要な課題である。本研究ではMLDの病態と治療におけるマイクログリアと単球由来マクロファージの役割の解明をめざす。本年度は(1)マイクログリアの系統追跡実験を実施するためのマウスを作出するための交配を進め、最終的に必要なASA-/-; Cx3cr1-creER+/-; Rosa26-LSL-YFP+/-マウスを取得した。 (2)MLDの病態形成におけるマイクログリアの役割を解明することを目的に、マイクログリアの除去実験を実施した。マイクログリアの生存には、CSF1Rシグナルが必要であり、マウスに脳血液関門を通過するCSF1R阻害剤であるPLX5622を食餌に混ぜて投与することで、マイクログリアを長期に渡り除去することができる。本手法を用いて、長期的なマイクログリア除去がMLDの症状に与える影響を評価した。

Metachromatic sex white matter ジ ス ト ロ フ ィ ー (Metachromatic leukodystrophy: MLD) は, ア リ ル ス ル フ ァ タ ー ゼ の owe A loss に よ っ て 発 disease す る ラ イ ソ ゾ ー ム disease で あ り, god 経 wire d の marrow to に の よ っ て, central, peripheral 経 handicap of god が lead き up こ さ れ る. MLD の pathological form と heritage 伝 daughter cells treatment の メ カ ニ ズ ム は very に Ming ら か と な っ て お ら ず, そ の interpret は MLD の new rules therapeutic target を provide し る important topic な で あ る. This study focuses on the treatment of で と MLD <s:1> pathological と, における ログリアと単 ログリアと単 ログリアと単, the origin of the ball, ロファ ロファ ジ ジ ジ, and the explanation of <s:1>. This year は (1) マ イ ク ロ グ リ ア の system tracing be 験 を be applied す る た め の マ ウ ス を make す る た め の mating を into め, final に な ASA necessary - / -; Cx3cr1-creER+/-; Rosa26-LSL-YFP+/- ウスを ウスを obtained た. (2) MLD の pathological form に お け る マ イ ク ロ グ リ ア cut を の service interpret す る こ と を purpose に, マ イ ク ロ グ リ ア の remove be 験 を be applied し た. マ イ ク ロ グ リ ア の survival に は, CSF1R シ グ ナ ル が necessary で あ り, マ ウ ス に 脳 blood masato door を through す る CSF1R resistance against tonic で あ る PLX5622 を continuous に mixed ぜ て cast with す る こ と で, マ イ ク ロ グ リ ア を long-term に crossing り remove す る こ と が で き る. This technique を い て, long-term な マ イ ク ロ グ リ ア remove が MLD に の symptoms and え る を appraisal of 価 し た.