炎症性骨疾患における破骨細胞およびマクロファージ巨細胞の役割の解明

阐明破骨细胞和巨噬细胞巨细胞在炎症性骨疾病中的作用

• 批准号: 18791056
• 负责人: 八木 満
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18791056/
• 关键词: DC-STAMP; 細胞融合; 破骨細胞; 異物巨細胞

1)細胞融合遺伝子の転写機構の解明DC-STAMPがRANKLの刺激により発現誘導がかかることから、下転写因子、NFATc1とc-Fosに注目し、プロモーター解析を行い、これらの転写因子が破骨細胞分化において、強くDC-STAMPの発現誘導を行うことを確認した。また、c-Fos欠損マウスでは破骨細胞分化に伴いDC-STAMPが発現しないこと、NFATc1の核内移行を遮断するFK506により破骨細胞分化時にDC-STAMPが発現しなくなり、細胞融合が起こらないことを見出した。一方、同条件でも異物巨細胞分化誘導時にはDC-STAMPは強く発現し、細胞融合が起こることを見出した。以上から破骨細胞分化と炎症におけるマクロファージの融合では異なった転写制御機構があることを見出した。慢性炎症時においてはPU. 1とNFκBの結合領域に点変異を加えたプロモーターで発現解析を行い、これらの転写因子により、DC-STAMPは強く発現が誘導され、マクロファージは融合することを見出した。また、破骨細胞分化においてはNFATc1とc-Fosが、慢性炎症時においてはPU. 1とNFκBがそれぞれ、直接DC-STAMPのプロモーター領域に結合することをクロマチン免疫沈降で確認した。同時に、破骨細胞融合がまったく起こらない、c-Fos欠損マウスでも、in vitroでDC-STAMPは強く発現が誘導され、異物巨細胞が形成されること、c-Fos欠損マウスの皮下に異物を留置した場合に、異物巨細胞を形成することから、生体における慢性炎症時の生理的なマクロファージの融合でも、同様に、破骨細胞とは異なった転写制御機構により、PU. 1とNFκBによりDC-STAMPの発現は制御され、細胞融合が起こることを明らかにした。DC-STAMPを介した細胞融合機構を明らかにするために、酵母two-hybrid法を用いてDC-STAMPの細胞内修飾分子を同定を行った。

1) cell fusion posthumous son 伝 の の interpret DC planning write mechanism - STAMP が RANKL の stimulus に よ り 発 now induced が か か る こ と か ら, planning to write under factor, NFATc1 と - c Fos に attention し, プ ロ モ ー タ ー parsing を い, こ れ ら の planning write factor が osteoclast differentiation に お い て, strong く DC - STAMP の 発 is induced Lines を う とを とを とを confirm that た た. ま た, c - Fos owe damage マ ウ ス で に は osteoclast differentiation with い DC - STAMP が 発 now し な い こ と, NFATc1 の nuclear internal migration を interrupt す る FK506 に よ り osteoclast differentiation に DC - STAMP が 発 now し な く な り, cell fusion が こ ら な い こ と を shows し た. Side, with conditions で も foreign body giant cell differentiation induced に は DC - STAMP は strong く 発 し, cell fusion が こ る こ と を shows し た. Above か ら osteoclast differentiation と inflammation に お け る マ ク ロ フ ァ ー ジ の fusion で は different な っ た planning system of writing imperial institutions が あ る こ と を shows し た. Chronic inflammation when に お い て は PU 1 に と NF kappa B の predominate combining field point - different を plus え た プ ロ モ ー タ ー で 発 now parse を い, こ れ ら の planning write factor に よ り, DC - STAMP は strong く 発 now が induced さ れ, マ ク ロ フ ァ ー ジ は fusion す る こ と を shows し た. ま た, osteoclast differentiation に お い て は NFATc1 と - c Fos が, chronic inflammation に お い て は PU と 1 NF kappa B predominate が そ れ ぞ れ, direct DC - STAMP の プ ロ モ ー タ ー fields に す る こ と を ク ロ マ チ ン immune sink で confirm し た. At the same time, に, osteoclasts fuse がまったく to <s:1> らな に, c-Fos is underdamaged に ウスで に, in Strong vitro で DC - STAMP は く 発 now が induced さ れ, foreign body giant cells が form さ れ る こ と, c - Fos owe damage マ ウ ス の subcutaneous に eyewinker を lien し に た occasions, foreign body giant cells を form す る こ と か ら, living body に お け る chronic inflammation when の physiological な マ ク ロ フ ァ ー ジ の fusion で も, with others in に, osteoclast と は な っ た planning writing system of the royal institution に よ り, PU と 1 NF kappa B predominate に よ り DC - STAMP の 発 now は suppression さ cell fusion が up こ れ, る こ と を Ming ら か に し た. DC - STAMP "を interface し た cell fusion institutions を Ming ら か に す る た め に を, yeast two hybrid method with い て DC - STAMP の を of modified molecules in a cell with fixed line を っ た.

项目成果

Induction of DC-STAMP by alternative activation and downstream signaling mechanisms

• DOI: 10.1359/jbmr.070401
• 发表时间: 2007-07-01
• 期刊: JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH
• 影响因子: 6.2
• 作者: Yagi, Mitsuru;Ninomiya, Ken;Miyamoto, Takeshi
• 通讯作者: Miyamoto, Takeshi

Induction of DC-STAMP by alternatice activation and downstream signaling mechanisms.

通过交替激活和下游信号传导机制诱导 DC-STAMP。

• 发表时间: 2007
• 期刊: J Bone Miner Res. Jul;22(7)
• 作者: Yagi M;NInomiya K;Fujita N;Suzuki T;Iwasaki R;Morita K;HosoganeN;Matsuo K;Toyama Y;Suda T;Miyamoto T.
• 通讯作者: Miyamoto T.