低酸素ストレスと小胞体機能

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小胞体機能が虚血、再還流、低栄養、低酸素、スーパーオキシド、毒物などの外界からの侵襲や遺伝子変異によって阻害されると、小胞体内に折りたたみ構造の異常な蛋白質が蓄積し、分子シャペロンの産生増加、蛋白合成の抑制、異常蛋白質の分解、細胞死といった小胞体ストレス反応が起こる。近年こうした小胞体ストレス反応が神経変性疾患や躁うつ病、糖尿病を始めとする数々の疾患に関与していることが示唆されている。我々はKDEL受容体による逆行性輸送が小胞体ストレス反応に重要であり、それが障害されると細胞は侵襲に弱くなることを培養細胞で示して来た。そこで実際に個体での低酸素侵襲に対する反応を検討した。変異KDEL受容体トランスジェニックマウス、変異Bipノックインマウスという小胞体機能障害マウスを用い、個体レベルで低酸素に暴露し、vital organである脳の障害を解析し、検討を行った。変異Bipノックインマウスでは遅発性の神経細胞死がコントロールマウスに比べて発生し易い傾向が見られた。小胞体ストレス反応を抑制する物質として炭酸リチウムやバルプロ酸が報告されており、低酸素侵襲下でこれら薬剤の投与を行い小胞体ストレス反応の抑制傾向が認められた。