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c-Metによる乳癌の浸潤過程におけるArf6の活性およびArfGEFの関与

Arf6 活性和 ArfGEF 参与 c-Met 诱导的乳腺癌侵袭过程

基本信息

批准号：
07F07620
负责人：
佐邊壽孝
金额：
$ 0.64万
依托单位：
Osaka Bioscience Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07F07620/
关键词：
乳癌浸潤 c-Met HGF Arf6 ArfGEF

项目摘要

増殖因子の一つである肝細胞増殖因子受容体(c-Met)は、乳癌を含む複数の癌においてその過剰発現が認められており、c-Metの過剰発現が乳癌の転移や予後の悪化と相関することが複数報告されている。しかしながら、その詳細な分子機構に関しては未だ明らかにされていない。一方、低分子量G蛋白質Arf6はc-MetのリガンドであるHGFによって活性化されることが報告されている。Arf6が乳癌細胞の浸潤仮足に集積し、siRNAによるArf6蛋白質の発現抑制あるいはGTPaseサイクルの変異体の発現によって浸潤仮足の形成及びマトリックスの分解が抑制されるなど、乳癌細胞の浸潤過程に関与することが明らかにされている。本研究においては、HGFとc-Metによる乳癌の浸潤過程の解明のため、HGF刺激によるArf6の活性化の分子機構を明らかにすることを目的とし、研究を行った。まずその活性化因子であるGEF(guanine nucleotide exchange factor)の同定を試みた。EGFシグナルにおいては、ArfGEP100がEGFRと結合し浸潤活性に関与することを当研究室で既に報告している。そこで、ArfGEP100がHGFによる浸潤過程に関与するかを確かめるための、HGFの刺激によってArfGEP100とc-Metの相互作用が検出できるかをin vitro結合実験によって検討を行った。c-MetとArfGEP100の直接結合が検出できず、何らかのアダプター蛋白質を介して相互作用し得る可能性が非常に高いことが研究によって示唆された。

The receptor of hepatocyte growth factor (c-Met) is associated with breast cancer, including multiple cancers, and the occurrence of c-Met is associated with breast cancer metastasis and post-metastasis. The details of the molecular structure are not clear. A single, low molecular weight G protein, Arf6, was reported to be activated by HGF. Arf6 is involved in breast cancer cell infiltration and accumulation, siRNA, inhibition of Arf6 protein production, inhibition of GTase protein production, inhibition of invasion and degradation, and inhibition of breast cancer cell infiltration. The purpose of this study is to elucidate the molecular mechanism of HGF and c-Met activation in breast cancer. The activation factor of the enzyme is GEF(guanine nucleotide exchange factor). EGF binding activity is closely related to EGFR binding activity in the ArfGEP100 and is reported in the laboratory. ArfGEP100 and HGF are involved in the infiltration process and the interaction between ArfGEP100 and c-Met. c-Met and ArfGEP100 have a high probability of interacting directly with each other.