Rap2-JNK新規シグナル伝達経路の遺伝子改変マウスを用いた機能解析

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低分子量GTP結合蛋白質Rap2は、癌遺伝子産物Rasの類縁分子である。シグナル伝達におけるRasの代表的な作用は、古典的MAPキナーゼERKの上流に位置するMAP kinase kinase kinase(MAP3K : Raf-1、Braf、Araf等)に結合し制御することである。しかし、私の所属する研究室では、同じRasファミリーに属する低分子量GTP結合蛋白質でもRap2はMAP3Kでなく新規/ストレス応答性MAPキナーゼJNKの上流に位置する三種類のMAP kinase kinase kinase kinase(MAP4K : NIK、TNIK、MINK等)に結合し制御することを見出した。本研究の目的は、このようなRap2-JNK新規シグナル伝達経路の遺伝子改変マウスを用いた機能解析である。すでにdominant-negative Rap2トランスジェニックマウスは報告されているので、ノックアウトマウスの作成が必須であるが、Rap2には三種類のアイソフォーム(Rap2A、B、C)がある。また、JNKは発生に必須であり、実際JNK1/2ノックアウトマウスは胎生致死となる。また、Rap2により制御される分子もNIKのノックアウトマウスが胎生致死となる。従って、Rap2-JNK新規シグナル伝達経路の遺伝子改変マウスは全てコンディショナルノックアウトマウスを作成する必要がある。すでに三種類のRap2アイソフォームと三種類のMAP4Kの抗体も得ており、マウスの作成も進んでいる。