Beteiligung der Ras-ähnlichen GTPase Rap2 an morphologischen Veränderungen dendritischer Dornfortsätze nach Stimulation des EphA4-Rezeptors

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Im entwickelten adulten Hirn wird der EphA4-Rezeptor in dendritischen Dornfortsätzen hippokampaler Pyramidenzellen exprimiert. EphrinA-Liganden auf Astrozyten, die die Dornfortsätze umgeben, können deren Form und Funktion verändern. EphA4defiziente Mausmutanten und die EphA4-Aktivierung in organotypischen Hippokampuskulturen belegen den Einfluss des Rezeptors auf die Morphologie dendritischer Dornfortsätze: EphA4-Aktivierung induziert eine Repulsion, während die Inhibierung der EphA4/Ephrinliganden-Interaktion Form und Organisation der dendritischen Dornfortsätze verändern kann. Im Rahmen dieses Projektes sollen intrazelluläre Mechanismen untersucht werden, die diese morphologischen Veränderungen vermitteln können. Rap2, ein Mitglied der Ras-Familie der kleinen GTPasen, ist ein möglicher Kandidat für die intrazelluläre Weiterleitung der EphA4-Aktivierung: Rezeptor-Tyrosinkinasen können GTPasen regulieren und eine Rap2-Inaktivierung kann die Morphologie dendritischer Dornfortsätze beeinflussen. Die Beteiligung von Rap2 und anderen Ras-ähnlichen GTPasen an Veränderungen dendritischer Dornfortsätze soll morphologisch und biochemisch untersucht werden. Auch Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen sind mögliche Vermittler der EphA4-abhängigen Veränderung dendritischer Dornfortsätze: Fyn und Pyk2 assoziieren mit EphA4 und eine EphA4-Aktivierung beeinflusst den Phosphorylierungsgrad der Pyk2-Kinase. Durch Stimulation des EphA4-Rezeptors in organotypischen Hippokampuskulturen und in EphA4-transfizierten B35-Zellen soll eine Beteiligung der genannten GTPasen und Src-Kinasen untersucht werden.