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免疫寛容誘導の分子機構の解明と免疫疾患におけるその原因解明及び治療法への応用

阐明免疫耐受诱导的分子机制、阐明其在免疫疾病中的原因及其在治疗方法中的应用

基本信息

批准号：
07J11430
负责人：
瀧本智仁
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

TGF-βシグナルはT細胞を始めとする様々な細胞においてSmad familyと呼ばれる分子群とそれ以外の分子群を介したものとに大別され、前者はSmad2或いはSmad3がSmad4と複合体を形成して核内にシグナルを伝達する。我々はT細胞特異的Smad2欠損(Smad2cKO)マウスを作製し、更にこれを用いて、Smad2/3-double KO(DKO)マウスを作製した。DKOマウスは生後一ヶ月以内に死亡した。これは主に肝臓における重篤な炎症のためであり、in vivoでもSmad2/3が重複して炎症抑制に寄与することが示された。in vitroにおいてSmad2或いはSmad3単独欠損T細胞は、TGF-b存在下においてFoxp3(制御性T細胞の分化制御因子)陽性のiTregの誘導が減弱し、両欠損T細胞では完全に消失した。したがってTGFβによるFoxp3の誘導はSmad2/3が重複して必須であることを示している。次にFoxp3の誘導がTGFβの免疫抑制機能に必須かどうかを調べるためにscurfyマウスを用いた。このマウスは機能的なFoxp3を欠損している。ScurfyマウスにTGFβを連日投与したところ致死的な炎症が抑制された。血中の炎症性サイトカインの濃度もTGFβ投与によって低下した。また試験管内でもTGFβはFoxp3が存在しなくてもThl分化を抑制し得た。すなわちTGFβはFoxp3に依存しないメカニズムで炎症や炎症性サイトカインの産生を抑制しうることが示された。

TGF-β molecules are present in both the Smad family and other molecular groups in cells that are the origin of T cells. The former forms Smad2 or Smad3 and Smad4 complexes and is expressed in the nucleus. I am a T cell-specific Smad2 deficient (Smad2cKO), which is controlled by Smad2/3-double KO(DKO). DKO dies within a month of birth This is the first time that the liver has been infected. The induction of Foxp3 (regulatory factor for T cell differentiation)-positive iTreg in vitro was attenuated in the presence of Smad2 or Smad3 alone, and the induction of deficient T cells was completely eliminated in the presence of TGF-b. The expression of Foxp3 is repeated in Smad2/3. Foxp3 is required to induce TGFβ immunosuppressive function. The Foxp3 is missing. Scurfy is the most effective way to prevent inflammation. The concentration of TGFβ in the inflammatory cells in the blood was lower than that in the control group. TGFβ and Foxp3 are present in the test tube, and Thl differentiation is inhibited. This shows that TGFβ is dependent on Foxp3 and inhibits the production of inflammation and inflammatory cytokines.

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Loss of Suppressor of Cytokine Signaling 1 in Helper T Cells Leads to Defective Th17 Differentiation by Enhancing Antagonistic Effects of IFN-{gamma} on STAT3 and Smads.

辅助 T 细胞中细胞因子信号传导 1 抑制剂的缺失会增强 IFN-{gamma} 对 STAT3 和 Smads 的拮抗作用，从而导致 Th17 分化缺陷。

DOI：
发表时间：
2008
期刊：
J Immunol 180(6)
影响因子：
0
作者：
Tanaka K;Ichiyama K;Hashimoto M;Yoshida H;Takimoto T;Takaesu G;Torisu T;Hanada T;Yasukawa H;Fukuyama S;Inoue H;Nakanishi Y;Kobayashi T;Yoshimura A
通讯作者：
Yoshimura A

Selective expansion of foxp3-positive regulatory T cells and immunosuppcession by suppressors of cytokine signaling 3-deficient dendritic cells.

Foxp3 阳性调节性 T 细胞的选择性扩增和细胞因子信号传导 3 缺陷树突状细胞抑制剂的免疫抑制。