Funktionelle Rolle von pp60Src in der Frühphase organspezifischer hämatogener Metastasierung und bei Tumorzell-Chemotaxis

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In unserer Hypothese gehen wir davon aus, daß die Integrin-vermittelte Adhäsion von Karzinomzellen an extrazellulärer Matrix und deren Stabilisierung sowie die nachfolgende Signaltransduktion in Karzinomzellen abhängig sind von a) Veränderungen der Integrin-Affinität, b) Zytoskelett-vermittelter Integrin-Clusterbildung, c) Integrin-vermittelter Signalübertragung in die Zelle mit nachfolgender Aktivierung anderer Rezeptoren, und/oder d) Interaktionen zwischen Integrin-Bindung und Aktivierung anderer Rezeptor- und Nonrezeptorkinasen. Das Ziel dieser Studie besteht darin, die Beteiligung der Focal Adhesion Kinase (FAK) an der Regulation der Integrin-vermittelten metastatischen Tumorzelladhäsion am Beispiel von humanen Kolon-Karzinomzellen zu untersuchen. Die spezifischen Ziele beinhalten Untersuchungen, inwiefern a) hydrodynamische Scherkräfte Einfluß auf die FAK-vermittelte Tyr-Phosphorylierung von Proteinen der Zonen fokaler Kontakte haben; b) eine funktionelle Inhibition und verminderte Proteinexpression von FAK in humanen HT-29 Kolonkarzinomzellen deren adhäsive Eigenschaften unter statischen und dynamischen Bedingungen beeinflußt und c) die Tyr-Phosphorylierungen an verschiedenen Tyr-Resten innerhalb des FAK-Moleküls beteiligt sind. Bei Nachweis einer Beteiligung von FAK an der Entwicklung von Fernmetastasen könnte sich daraus eine neue therapeutische Option für die Behandlung von Kolonkarzinomen ergeben.