Die Analyse der Interaktion zwischen dem Transkriptionsfaktor LEF-1 und der Neutrophilen Elastase in der Granulopoese: die funktionelle Rolle von ELA2 Mutationen bei Patienten mit schwerer angeborener Netropenie.

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Schwere angeborene Neutropenie (congenital neutropenia (CN), Kostmann- Syndrom) ist eine angeborene Erkrankung der Myelopoese, charakterisiert durch eine stark erniedrigte Zahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut (stets unter 200/f.ii) assoziiert mit schweren bakteriellen Infektionen. Im Knochenmark imponiert ein Ausreifungsstop der myeloischen Vorläuferzellen auf der Stufe der Promyelozyten. In ca. 60% der CN Patienten wurden Mutationen im Neutrophilen Elastase Gen (ELA2) identifiziert. Der Pathomechanismus des Ausreifungsstopps der Granuiopoese ist jedoch weiter unklar. Es ist uns gelungen, den Transkriptionsfaktor „Lymphoid- Enhancer binding Faktor 1" (LEF-1) als entscheidenden Faktor in der Pathogenese von CN zu identifizieren (Skokowa, et al., Nat Med., 2006;12:1191). Wir postulieren, dass die sehr niedrige oder fehlende Expression von LEF-1 und der LEF-1 Zielgene in Promyelozyten der CN Patienten mit ELA2 Mutationen ursächlich für die defektive Granuiopoese äst. Transduktion von LEF-1 in die Promyelozyten von Patienten normalisierte die Granulopoese in vitro. Der Mechanismus der LEF-1 Hemmung in Gegenwart von ELA2 Mutationen ist unklar. Zugleich, die Expression von ELA2 mRNS in myeloischen Vorläuferzellen von CN Patienten sowie die Sekretion von NE Protein in Plasma sind deutlich reduziert. Es ist jedoch unbekannt, ob die niedrigen ELA2/NE Werte Neutropenie induzieren können und ob ELA2 Mutationen dafür verantwortlich sind. Es ist jedoch bekannt, dass LEF-1 und C/EBPa, ein LEF-1 Zielgen, an den ELA2 Promoter binden und die ELA2 Expression regulieren. In diesem beantragten Forschungsprojekt wollen wir nun die Interaktion zwischen mutiertem ELA2 und LEF-1 in der Pathogenese des Ausreifungsstops in CN untersuchen und deren Rolle im Pathomechanismus der CN entschlüsseln.