Die Analyse der Interaktion zwischen dem Transkriptionsfaktor LEF-1 und der Neutrophilen Elastase in der Granulopoese: die funktionelle Rolle von ELA2 Mutationen bei Patienten mit schwerer angeborener Netropenie.

粒细胞生成中转录因子LEF-1和中性粒细胞弹性蛋白酶之间的相互作用分析：ELA2突变在严重先天性粒细胞减少症患者中的功能作用。

• 批准号: 62481862
• 负责人: Professorin Dr. Julia Skokowa, Ph.D.
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung I: Allgemeine Pädiatrie, Hämatologie/Onkologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/62481862?language=en
• 关键词: Die; Analyse; der; Interaktion; zwischen

Schwere angeborene Neutropenie (congenital neutropenia (CN), Kostmann- Syndrom) ist eine angeborene Erkrankung der Myelopoese, charakterisiert durch eine stark erniedrigte Zahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut (stets unter 200/f.ii) assoziiert mit schweren bakteriellen Infektionen. Im Knochenmark imponiert ein Ausreifungsstop der myeloischen Vorläuferzellen auf der Stufe der Promyelozyten. In ca. 60% der CN Patienten wurden Mutationen im Neutrophilen Elastase Gen (ELA2) identifiziert. Der Pathomechanismus des Ausreifungsstopps der Granuiopoese ist jedoch weiter unklar. Es ist uns gelungen, den Transkriptionsfaktor „Lymphoid- Enhancer binding Faktor 1" (LEF-1) als entscheidenden Faktor in der Pathogenese von CN zu identifizieren (Skokowa, et al., Nat Med., 2006;12:1191). Wir postulieren, dass die sehr niedrige oder fehlende Expression von LEF-1 und der LEF-1 Zielgene in Promyelozyten der CN Patienten mit ELA2 Mutationen ursächlich für die defektive Granuiopoese äst. Transduktion von LEF-1 in die Promyelozyten von Patienten normalisierte die Granulopoese in vitro. Der Mechanismus der LEF-1 Hemmung in Gegenwart von ELA2 Mutationen ist unklar. Zugleich, die Expression von ELA2 mRNS in myeloischen Vorläuferzellen von CN Patienten sowie die Sekretion von NE Protein in Plasma sind deutlich reduziert. Es ist jedoch unbekannt, ob die niedrigen ELA2/NE Werte Neutropenie induzieren können und ob ELA2 Mutationen dafür verantwortlich sind. Es ist jedoch bekannt, dass LEF-1 und C/EBPa, ein LEF-1 Zielgen, an den ELA2 Promoter binden und die ELA2 Expression regulieren. In diesem beantragten Forschungsprojekt wollen wir nun die Interaktion zwischen mutiertem ELA2 und LEF-1 in der Pathogenese des Ausreifungsstops in CN untersuchen und deren Rolle im Pathomechanismus der CN entschlüsseln.

Schwere angeborene Neutropenie（先天性中性粒细胞减少症 (CN)、Kostmann 综合征） ist eine angeborene Erkrankung der Myelopoese, charakterisiert durch eine stark erniedrigte Zahl neutropiler Granulozyten im peripheren Blut (stets unter 200/f.ii) assoziiert mit schweren 细菌感染。我是诺亨马克（Knochenmark），他在促进骨髓酶的研究方面发挥了重要作用。在约。 60% der CN 患者的中性粒细胞弹性蛋白酶基因 (ELA2) 突变。格鲁尼奥诗人的病理机制是很复杂的。这就是转录因子“淋巴增强剂结合因子 1”(LEF-1) 和 CN 识别病原体中的因子 (Skokowa 等人，Nat Med.，2006；12：1191)。 Wir postulieren, dass die sehr niedrige oder fehlende Expression von LEF-1 und der LEF-1 Zielgene in Promyelozyten der CN Patienten mit ELA2 Mutationen ursächlich für die defektive Granuiopoese äst.体外颗粒细胞正常化患者的原骨髓酶中 LEF-1 的转导。 ELA2 基因突变中 LEF-1 的机制尚不明确。 Zugleich，CN 患者骨髓中 ELA2 mRNS 的表达，是血浆中 NE 蛋白的分泌，并具有多重还原作用。这是未知的，ob die niedrigen ELA2/NE Werte Neutropenie induzieren können and ob ELA2 Mutationen dafür verantwortlich sind。这是因为，LEF-1 和 C/EBPa 是 LEF-1 Zielgen 中的一个 ELA2 启动子结合和 ELA2 表达调节器。在该研究项目中，我们将在 CN 中的 Ausreifungsstops 中的 Interaktion zwischen mutiertem ELA2 和 LEF-1 中进行研究，并在 CN entschlüsseln 的病理机制中进行滚动。