Die Analyse der Interaktion zwischen dem Transkriptionsfaktor LEF-1 und der Neutrophilen Elastase in der Granulopoese: die funktionelle Rolle von ELA2 Mutationen bei Patienten mit schwerer angeborener Netropenie.

中性粒细胞减少症（先天性中性粒细胞减少症（CN），Kostmann-Syndrom）是骨髓性中性粒细胞减少症的一种表现，其特征是外周血血小板（200/f.ii以下）中的嗜中性粒细胞增多症与慢性粒细胞感染有关. Im Knochenmark imoniert ein Ausreifungsstop der myeloischen Vorläuferzellen auf der Stufe der Promyelozyten.于约60%的CN患者在中性粒细胞弹性蛋白酶基因（ELA 2）中发现突变。肉芽肿的发病机制尚不清楚。因此，transskriptionsfaktor“类磷脂-增强子结合因子1”（LEF-1）也是鉴定CN病原体的重要因子（Skokowa等人，Nat Med.，2006;12：1191）。我们希望通过ELA 2突变的CN患者骨髓中LEF-1和LEF-1 Zielgene的表达，来降低粒细胞白血病的发生率。LEF-1在正常粒细胞白血病患者骨髓前体细胞中的表达。LEF-1在ELA 2突变中的作用机制尚不清楚。Zugleich，CN患者骨髓中ELA 2 mRNS的表达降低了血浆中NE蛋白的表达。这是不可能的，因为ELA 2/NE Werte Neutropenie inducieren könnnen和ELA 2 Mutationen dafür verantwortlich sind.这是因为LEF-1和C/EBPa，一个LEF-1的Zielgen，和ELA 2启动子的结合和ELA 2表达的调节。在本研究中，我们将探讨ELA 2和LEF-1在CN中的致病机制中的相互作用及其在CN致病机制中的作用。

Schwere angeborene Neutropenie (congenital neutropenia (CN), Kostmann- Syndrom) ist eine angeborene Erkrankung der Myelopoese, charakterisiert durch eine stark erniedrigte Zahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut (stets unter 200/f.ii) assoziiert mit schweren bakteriellen Infektionen. Im Knochenmark imponiert ein Ausreifungsstop der myeloischen Vorläuferzellen auf der Stufe der Promyelozyten. In ca. 60% der CN Patienten wurden Mutationen im Neutrophilen Elastase Gen (ELA2) identifiziert. Der Pathomechanismus des Ausreifungsstopps der Granuiopoese ist jedoch weiter unklar. Es ist uns gelungen, den Transkriptionsfaktor „Lymphoid- Enhancer binding Faktor 1" (LEF-1) als entscheidenden Faktor in der Pathogenese von CN zu identifizieren (Skokowa, et al., Nat Med., 2006;12:1191). Wir postulieren, dass die sehr niedrige oder fehlende Expression von LEF-1 und der LEF-1 Zielgene in Promyelozyten der CN Patienten mit ELA2 Mutationen ursächlich für die defektive Granuiopoese äst. Transduktion von LEF-1 in die Promyelozyten von Patienten normalisierte die Granulopoese in vitro. Der Mechanismus der LEF-1 Hemmung in Gegenwart von ELA2 Mutationen ist unklar. Zugleich, die Expression von ELA2 mRNS in myeloischen Vorläuferzellen von CN Patienten sowie die Sekretion von NE Protein in Plasma sind deutlich reduziert. Es ist jedoch unbekannt, ob die niedrigen ELA2/NE Werte Neutropenie induzieren können und ob ELA2 Mutationen dafür verantwortlich sind. Es ist jedoch bekannt, dass LEF-1 und C/EBPa, ein LEF-1 Zielgen, an den ELA2 Promoter binden und die ELA2 Expression regulieren. In diesem beantragten Forschungsprojekt wollen wir nun die Interaktion zwischen mutiertem ELA2 und LEF-1 in der Pathogenese des Ausreifungsstops in CN untersuchen und deren Rolle im Pathomechanismus der CN entschlüsseln.