Die Analyse der Interaktion zwischen dem Transkriptionsfaktor LEF-1 und der Neutrophilen Elastase in der Granulopoese: die funktionelle Rolle von ELA2 Mutationen bei Patienten mit schwerer angeborener Netropenie.

粒细胞生成中转录因子LEF-1和中性粒细胞弹性蛋白酶之间的相互作用分析：ELA2突变在严重先天性粒细胞减少症患者中的功能作用。

• 批准号: 62481862
• 负责人: Professorin Dr. Julia Skokowa, Ph.D.
• 金额: --
• 依托单位: Abteilung I: Allgemeine Pädiatrie, Hämatologie/Onkologie
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2007-12-31 至 2013-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/62481862?language=en
• 关键词: Die; Analyse; der; Interaktion; zwischen

Schwere angeborene Neutropenie (congenital neutropenia (CN), Kostmann- Syndrom) ist eine angeborene Erkrankung der Myelopoese, charakterisiert durch eine stark erniedrigte Zahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut (stets unter 200/f.ii) assoziiert mit schweren bakteriellen Infektionen. Im Knochenmark imponiert ein Ausreifungsstop der myeloischen Vorläuferzellen auf der Stufe der Promyelozyten. In ca. 60% der CN Patienten wurden Mutationen im Neutrophilen Elastase Gen (ELA2) identifiziert. Der Pathomechanismus des Ausreifungsstopps der Granuiopoese ist jedoch weiter unklar. Es ist uns gelungen, den Transkriptionsfaktor „Lymphoid- Enhancer binding Faktor 1" (LEF-1) als entscheidenden Faktor in der Pathogenese von CN zu identifizieren (Skokowa, et al., Nat Med., 2006;12:1191). Wir postulieren, dass die sehr niedrige oder fehlende Expression von LEF-1 und der LEF-1 Zielgene in Promyelozyten der CN Patienten mit ELA2 Mutationen ursächlich für die defektive Granuiopoese äst. Transduktion von LEF-1 in die Promyelozyten von Patienten normalisierte die Granulopoese in vitro. Der Mechanismus der LEF-1 Hemmung in Gegenwart von ELA2 Mutationen ist unklar. Zugleich, die Expression von ELA2 mRNS in myeloischen Vorläuferzellen von CN Patienten sowie die Sekretion von NE Protein in Plasma sind deutlich reduziert. Es ist jedoch unbekannt, ob die niedrigen ELA2/NE Werte Neutropenie induzieren können und ob ELA2 Mutationen dafür verantwortlich sind. Es ist jedoch bekannt, dass LEF-1 und C/EBPa, ein LEF-1 Zielgen, an den ELA2 Promoter binden und die ELA2 Expression regulieren. In diesem beantragten Forschungsprojekt wollen wir nun die Interaktion zwischen mutiertem ELA2 und LEF-1 in der Pathogenese des Ausreifungsstops in CN untersuchen und deren Rolle im Pathomechanismus der CN entschlüsseln.

Im Knochenmark imitation of Ausreifungstop (congenital neutropenia (CN), Kostmann- Syndrom) Is angeborene Erkrankung der Myelopose, Charakterisiert durch eine starch eine erniedrigte Zahl neutrophiler Granulozyten im peripheral Blut (stets unter 200/f.ii) assoziiert mit schweren Bakteriellen Infektionen。 Im Knochenmark模仿ein ausreifungsstop der myeloischenvorläuferzellenauf der stufe der der promyelozyten。在大约60％der cn患者沃尔登突变弹性酶Gen（ELA2）识别。 der atemechanismus des ausreifungs stupps der granuiopoese ist jedoch weiter unklar。 Es是uns gelungen，den transkriptionsfaktor“淋巴样增强剂结合faktor 1”（lef-1）als ientscheidenden faktor在病原体病原体von cn cn zu siendefizieren中Wir Postulieren，dass die sehr niedrige oder fehlende表达von lef-1 und lef-1 zielgene在promyelozyten der der cn detteren terateen mit ela2 una2 una2ulsächlichIrsächlichiChlichfürdie defune deefektive defektive defektivegranuiopoeseäst。 trandduktion von lef-1在promyelozyten von ven von normalisierte die granulopoese体外。 Gegenwart von Ela2突变IST unklar中的机理Der Lef-1 Hemmung。 Zugleich，在骨髓静脉表达的表达von Ela2 mRNS中的骨髓静脉von von cn cn von cn患者sowie die sekretion von ne protin von ne protin von ne protein in sind deutlich reduziert中。 ES IST JEDOCH UNBEKANNT，OB DIE NIEDRIGEN ELA2/NE WERTE中性胶片InduzierenKönnenund ob ob eB eLa2 MutationendafürVerantwortlichsind。 ES IST JEDOCH BEKANNT，DASS LEF-1 UND C/EBPA，EIN LEF-1 ZIEILGEN，DEN ELA2启动子binden und die die eLA2表达调节。 In diesem beantragten Forschungsprojekt wollen wir nun die Interaktion zwischen mutiertem ELA2 und LEF-1 in der Pathogenese des Ausreifungsstops in CN untersuchen und deren Rolle im Pathomechanismus der CN entschlüsseln.