Die funktionelle Rolle von CTGF, BMP7 und TGF-beta-2 in der Pathogenese des primären Offenwinkelglaukoms

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Der größte Risikofaktor für den Tod retinaler Ganglienzellen beim primären Offenwinkelglaukom ist ein zu hoher Augeninnendruck, hervorgerufen durch einen erhöhten Abflusswiderstand für das Kammerwasser im Trabekelwerk. Die trabekuläre Filtration des Kammerwassers wird beeinflusst durch die ortsständige extrazelluläre Matrix sowie die Kontraktilität der Trabekelwerkzellen, für die das Aktin-Zytoskelett eine wesentliche Rolle spielt. Wir wollen der Frage nachgehen, inwieweit Transforming Growth Factor-β2 (TGF- β2) und sein nachgeschalteter Mediator Connective Tissue Growth Factor (CTGF), sowie antagonistisch dazu Bone Morphogenetic Protein-7 (BMP7), Synthese und Umsatz von extrazellulärer Matrix sowie das Aktin-Zytoskelett des Trabekelwerks beeinflussen und glaukomatöse Veränderungen hervorrufen. Dazu wollen wir in vitro an primären Zelllinien aus menschlichem Trabekelwerk und in perfundierten Organkulturen des vorderen Auges vom Schwein den Einfluss von CTGF auf die Synthese von extrazellulärer Matrix sowie die Architektur des Aktin-Zytoskeletts analysieren, die trabekulären Signalwege von CTGF, BMP7, und TGF- β2 identifizieren und molekulare Wechselwirkungen studieren. Weiterhin werden wir analysieren, ob Endothelin-1, Angiotensin II oder Dexamethason die Expression von CTGF stimulieren. Zur in vivo Überprüfung der in vitro gewonnenen Daten werden wir mittels adenoviralen Gentransfers im Trabekelwerk von Ratte und Maus CTGF sowie Gremlin, ein BMP-hemmendes Protein überexprimieren, und anschließend Struktur und Funktion der trabekulären Abflusswege analysieren.