Elucidating signaling mechanisms of myocardial cell hypertrophy and differentiation and their translational research

阐明心肌细胞肥大和分化的信号机制及其转化研究

• 批准号: 19390219
• 负责人: HASEGAWA Koji
• 金额: $ 11.98万
• 依托单位: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19390219/
• 关键词: 心不全; 再生医療; 心筋細胞; 転写因子; p300; 分化; iPS細胞; 肥大; トランスレーショナルリサーチ; 循環器・高血圧; 再生医学

心不全のより根本的治療を確立するためには、心筋細胞情報伝達の最終到達点である核内の共通経路を標的とした治療法を確立する必要がある。我々は内因性ヒストンアセチル化酵素(HAT)活性を有するp300とGATA帳写因子群の窃力(p3O0/GATA経路)が心不全発症における遺伝子発現調節に極めて重要であることを示した(Mol Cell Biol 2003; 23: 3593-606、Circulation 2006: 113: 679-90)。本研究においては、p300によるGATA4のアセチル化部位を同定し(J Biol Chem. 2008;283:9828-35)し、またp300の特異的アセチル化阻害作用を持つクルクミンが心不全の進行を抑制することを高血圧性心疾患ならびに心筋梗塞後の2つの慢性心不全ラットモデルにおいて証明した(J Clin Invest 2008;118:868-878)。一方、心筋細胞の脱落が激しい末期心不全の根本的な治療には心筋再生療法が必須である。我々は、多分化能と無限増殖能を持つ胚性幹(ES)細胞において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるトリコスタチンA(TSA)による刺激が、ヒストンや転写因子GATA4をアセチル化し、心筋分化効率を著名に上昇させることを見出した(J Biol Chcm 2005; 280: 19682-8)。本研究においては、マウス胚性幹(ES)細胞においてCyclin dependent kinase (CDK) 9が転写調節因子GATA4と結合し、その分化に関与していること(2007年11月, American Heart Association にて発表)、ES細胞の分化過程で発現が上昇するmiRNA-1がCDK9の翻訳抑制を通じて心筋分化を負に制御しているという新たな知見を得た(Circ J in press)。ES細胞と同様の多分化能と無限増殖能を持つ人工多能性幹(iPS)細胞において心筋分化システムを確立し、iPS細胞の株間には大きな分化効率の差異が存在すること、心筋分化効率が極めて低いiPS細胞株でもTSAにより、著明に心筋分化が亢進することを見川した(2008年Rcgenerative Medicine & Stom Collで発表)

To establish a fundamental treatment for heart failure, it is necessary to establish a treatment method that targets the common pathway in the nucleus, the final arrival point of information transmission in cardiac muscle cells. The p300/GATA pathway is important for regulating gene expression in heart failure (Mol Cell Biol 2003; 23: 3593-606, Circulation 2006: 113: 679-90). In this study, we identified the same sites of GATA4 activation in p300 (J Biol Chem. 2008;283:9828-35) and demonstrated that p300 has a specific activation inhibition effect on the progression of cardiac insufficiency in hypertensive heart disease and chronic cardiac insufficiency after myocardial infarction (J Clin Invest 2008;118:868-878). One side, the heart muscle cells fall off, and the heart is not complete at the end of the treatment. The heart muscle regeneration therapy is necessary. We have shown that polydifferentiation and unlimited proliferation can sustain embryonic stem (ES) cells in response to stimulation and inactivation by enzyme inhibitor GATA4, and increase in cardiac differentiation rate (J Biol Chcm 2005; 280: 19682-8). In this study, Cyclin dependent kinase (CDK) 9 was found in embryonic stem (ES) cells to regulate the binding of GATA4 and its association with differentiation (November 2007, American Heart Association). MiRNA-1 and CDK9 were found to increase during ES cell differentiation and to inhibit the proliferation of CDK9 and inhibit cardiac differentiation. ES cells have the same ability to differentiate into multiple cells and to proliferate indefinitely, and artificial pluripotent stem (iPS) cells have the same ability to differentiate into multiple cells. Differences in differentiation rates between iPS cell lines exist. The differentiation rates of multiple cells are extremely low. iPS cell lines have the same ability to differentiate into multiple cells and to proliferate indefinitely.(2008, Rcgenerative Medicine & Stom Coll)

项目成果

Identification of p300-targeted acetylated residues in GATA4 during hypertrophic responses in cardiac myocytes

• DOI: 10.1074/jbc.m707391200
• 发表时间: 2008-04-11
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Takaya, Tomohide;Kawamura, Teruhisa;Hasegawa, Koji
• 通讯作者: Hasegawa, Koji

Roles of muscle-specific microRNAs during differentiation of mouse embryonic stem cells into cardiac myocytes.

肌肉特异性 microRNA 在小鼠胚胎干细胞分化为心肌细胞过程中的作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: Takaya-T;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Trichostatin A induces myocardial differentiation of monkey ES cells

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2007.02.151
• 发表时间: 2007-05-04
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Hosseinkhani, Mohsen;Hasegawa, Koji;Kita, Toru
• 通讯作者: Kita, Toru

Signaling Pathways That Mediate Differentiation of ES and iPS Cells into Cardiomyocytes

介导 ES 和 iPS 细胞分化为心肌细胞的信号通路

• 发表时间: 2008
• 作者: Mastuda M;Kobayashi Y. Masuda S. Adachi M. Watanabe T. Yamashita JK Nishi E;Tsukita S;Furuse M.;尾池雄一;長谷川浩二
• 通讯作者: 長谷川浩二

Oxidative stress induces GLUT4 translocation by activation of PI3-K/Akt and dual AMPK kinase in cardiac myocytes

氧化应激通过激活心肌细胞中的 PI3-K/Akt 和双 AMPK 激酶诱导 GLUT4 易位

• 发表时间: 2008
• 期刊: J Cell Physiol 215
• 作者: Horie-T.;Ono-K.;Nagao-K.;Nishi-H.;Kinoshita-M.;Kawamura-T.;Wada-H.;Shimatsu-A.;Kita-T.;Hasegawa-K
• 通讯作者: Hasegawa-K