Elucidating signaling mechanisms of myocardial cell hypertrophy and differentiation and their translational research

阐明心肌细胞肥大和分化的信号机制及其转化研究

• 批准号: 19390219
• 负责人: HASEGAWA Koji
• 金额: $ 11.98万
• 依托单位: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19390219/
• 关键词: 心不全; 再生医療; 心筋細胞; 転写因子; p300; 分化; iPS細胞; 肥大; トランスレーショナルリサーチ; 循環器・高血圧; 再生医学

心不全のより根本的治療を確立するためには、心筋細胞情報伝達の最終到達点である核内の共通経路を標的とした治療法を確立する必要がある。我々は内因性ヒストンアセチル化酵素(HAT)活性を有するp300とGATA帳写因子群の窃力(p3O0/GATA経路)が心不全発症における遺伝子発現調節に極めて重要であることを示した(Mol Cell Biol 2003; 23: 3593-606、Circulation 2006: 113: 679-90)。本研究においては、p300によるGATA4のアセチル化部位を同定し(J Biol Chem. 2008;283:9828-35)し、またp300の特異的アセチル化阻害作用を持つクルクミンが心不全の進行を抑制することを高血圧性心疾患ならびに心筋梗塞後の2つの慢性心不全ラットモデルにおいて証明した(J Clin Invest 2008;118:868-878)。一方、心筋細胞の脱落が激しい末期心不全の根本的な治療には心筋再生療法が必須である。我々は、多分化能と無限増殖能を持つ胚性幹(ES)細胞において、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤であるトリコスタチンA(TSA)による刺激が、ヒストンや転写因子GATA4をアセチル化し、心筋分化効率を著名に上昇させることを見出した(J Biol Chcm 2005; 280: 19682-8)。本研究においては、マウス胚性幹(ES)細胞においてCyclin dependent kinase (CDK) 9が転写調節因子GATA4と結合し、その分化に関与していること(2007年11月, American Heart Association にて発表)、ES細胞の分化過程で発現が上昇するmiRNA-1がCDK9の翻訳抑制を通じて心筋分化を負に制御しているという新たな知見を得た(Circ J in press)。ES細胞と同様の多分化能と無限増殖能を持つ人工多能性幹(iPS)細胞において心筋分化システムを確立し、iPS細胞の株間には大きな分化効率の差異が存在すること、心筋分化効率が極めて低いiPS細胞株でもTSAにより、著明に心筋分化が亢進することを見川した(2008年Rcgenerative Medicine & Stom Collで発表)

为了建立对心力衰竭的更基本的治疗方法，有必要建立一种针对核内常见途径的治疗方法，该治疗是心肌细胞信号传导的最终目的地。我们已经表明，具有内源性组蛋白乙酰酶（HAT）活性和GATA记录因子组的P300的抢劫（P3O0/GATA途径）对于调节心脏衰竭发展中的基因表达至关重要（Mol Cell Biol 2003; 23：3593-606; 23：3593-606，Crockulation 2006：113：113：113：679-99-99-90-90）。在这项研究中，我们通过p300鉴定了GATA4的乙酰化位点（J BiolChem。2008; 283：9828-35），并证明姜黄素具有p300的特异性乙酰化抑制作用，抑制了慢性心力衰竭的两种模型的心力衰竭，p300的特异性抑制作用（J. 2008; 118：868-878）。另一方面，心肌再生疗法对于终末心力衰竭的基本治疗至关重要，那里的心肌细胞严重丢失。我们发现，用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂毛状蛋白A（TSA）乙酰化组蛋白脱乙酰基酶抑制剂GATA4的刺激显着提高了胚胎干细胞中胚胎干细胞中心肌分化的效率，该细胞具有多元和无限性增殖（J Biol Chcm Chcm 20055; 280：19682-80：19682-2）。在这项研究中，我们获得了新发现，即细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）与小鼠胚胎词干（ES）细胞中的转录调节剂GATA4结合，并参与其差异化（2007年11月在美国心脏协会中发表），并且miRNA-1，通过在ES的分化过程中表达的miRNA-1在CD上的差异化中表达的MiRNA-1在CD上的差异较大，在CD的差异化中，CD的差异较高，cd依次介绍了CD的分化。 按）。 The myocardial differentiation system was established in induced pluripotent stem (iPS) cells with similar pluripotent and infinite proliferation potential as ES cells, and the fact that there is a large difference in differentiation efficiency between iPS cells, and that TSA is significantly enhanced in iPS cell lines, which have extremely low myocardial differentiation efficiency (presented in Rcgenerative Medicine & Stom Coll in 2008)

项目成果

Identification of p300-targeted acetylated residues in GATA4 during hypertrophic responses in cardiac myocytes

• DOI: 10.1074/jbc.m707391200
• 发表时间: 2008-04-11
• 期刊: JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
• 影响因子: 4.8
• 作者: Takaya, Tomohide;Kawamura, Teruhisa;Hasegawa, Koji
• 通讯作者: Hasegawa, Koji

Roles of muscle-specific microRNAs during differentiation of mouse embryonic stem cells into cardiac myocytes.

肌肉特异性 microRNA 在小鼠胚胎干细胞分化为心肌细胞过程中的作用。

• 发表时间: 2007
• 作者: Takaya-T;et. al.
• 通讯作者: et. al.

Trichostatin A induces myocardial differentiation of monkey ES cells

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2007.02.151
• 发表时间: 2007-05-04
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Hosseinkhani, Mohsen;Hasegawa, Koji;Kita, Toru
• 通讯作者: Kita, Toru

Signaling Pathways That Mediate Differentiation of ES and iPS Cells into Cardiomyocytes

介导 ES 和 iPS 细胞分化为心肌细胞的信号通路

• 发表时间: 2008
• 作者: Mastuda M;Kobayashi Y. Masuda S. Adachi M. Watanabe T. Yamashita JK Nishi E;Tsukita S;Furuse M.;尾池雄一;長谷川浩二
• 通讯作者: 長谷川浩二

Oxidative stress induces GLUT4 translocation by activation of PI3-K/Akt and dual AMPK kinase in cardiac myocytes

氧化应激通过激活心肌细胞中的 PI3-K/Akt 和双 AMPK 激酶诱导 GLUT4 易位

• 发表时间: 2008
• 期刊: J Cell Physiol 215
• 作者: Horie-T.;Ono-K.;Nagao-K.;Nishi-H.;Kinoshita-M.;Kawamura-T.;Wada-H.;Shimatsu-A.;Kita-T.;Hasegawa-K
• 通讯作者: Hasegawa-K