Neue biologische Wirkungen von Lysophospholipiden Signalwege, Rezeptor-Crosstalk und Darstellung neuer Lysophospholipid-Analoga

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Sphingosin-1-phosphat (SPP) stellt ein Signalmolekül dar, das an der Regulation von Proliferation, Differenzierung, Apoptose, Migration und Angiogenese beteiligt ist. Eine neue spezifische Wirkung von SPP konnte erstmals an Keratinozyten nachgewiesen werden: In diesen epithelialen Zellen inhibiert SPP die Proliferation und fördert die Ausreifung zu Korneozyten. Die Aufklärung der Signalwege von SPP in epidermalen Zellen stellt einen Schwerpunkt des Forschungsvorhabens dar. Erstmals konnte nun von uns die Beeinflussung des Smad-Protein-Pathways durch SPP nachgewiesen werden. Die Wirkungen hinsichtlich der Proliferation werden wahrscheinlich intrazellulär vermittelt, während beispielsweise Migration und Angiogenese über G-Protein-gekoppelte Edg-Rezeptoren ablaufen. Daher sollen durch stereoselektive Synthese neue Verbindungen hergestellt und pharmakologisch charakterisiert werden, so dass eine Trennung von intrazellulären und rezeptorvermittelten Wirkungen ermöglicht wird. Die Identifizierung von Edg-Rezeptorantagonisten kann zudem zu neuen Therapeutika wie Angiogenese-Hemmstoffen führen. SPP bzw. seine Analoga sollen hinsichtlich ihrer Eignung als Dermatika bei hyperproliferierenden Hautkrankheiten getestet werden. Der Einbau in geeignete Trägersysteme, Penetrations- und Wirksamkeitsuntersuchungen werden daher durchgeführt.